Sugammadex és az extubáláshoz szükséges idő csökkentése

Elsődleges hatékonysági cél: A szív-mellkas intenzív osztályra érkezést követően gyorsabb extubálási idő bemutatása olyan CABG-s betegeknél, akik 2 mg/kg Sugammadexet kapnak a placebóhoz képest.

Hipotézisek: Feltételezzük, hogy a Sugammadex alkalmazása a maradék neuromuszkuláris blokád visszafordítására CABG, AVR vagy CABG/AVR kombinációs műtéten átesett felnőtteknél a kardiothoracalis intenzív osztályon jelentősen csökkenti az extubációig eltelt időt.

A szívműtét utáni elhúzódó intubáció továbbra is gyakori klinikai kihívás, és jelentős kockázatokkal és költségekkel jár (1-5). Az American College of Cardiology I. osztályú ajánlása ellenére, amely támogatja a korai posztoperatív extubációt az alacsony vagy közepes kockázatú coronaria bypass beültetés (CABG) műtétek után (6), a betegek jelentős része továbbra is elhúzódó kardiothoracalis intenzív kezelés alatt áll. egység (CTICU) intubáció(1). A reziduális neuromuszkuláris blokád (NMB) továbbra is az egyik kulcsfontosságú tényező, amely a szívműtét után elhúzódó intubációhoz vezet (7). Szintén jelentős mértékben hozzájárul a műtét utáni tüdő- és légúti szövődményekhez, beleértve a hipoxiát, a felső légúti elzáródást; és csökkent oxigéntelítettség – ami gyakran a kritikus osztályokon történő reintubációt sürget (8-10). Mivel a Sugammadexen kívüli neuromuszkuláris reverzáló szerek muszkarin-acetilkolin-receptor-antagonistákkal kombinálva alkalmazzák az autonóm idegrendszerre és a betegek hemodinamikájára, ezeket a hagyományos reverzáló szereket ritkán alkalmazzák a posztoperatív szívsebészeti betegek populációjában (11). egyéb általános sebészeti esetekre.

A Sugammadex, egy gamma-ciklodextrin gyógyszer, gyorsan visszafordítja a neuromuszkuláris blokádot a nem depolarizáló amino-szteroid hatóanyagok kapszulázásával (12), és nem kapcsolódik olyan kardiovaszkuláris hatásokhoz, amelyek általában a hagyományos NMB-visszafordító szereknél megfigyelhetők (13). Ezenkívül gyorsabban és kiszámíthatóbban tudja visszafordítani az NMB-t, mint a meglévő ügynökök (14). Azonban szórványosan beszámoltak hipotenzióról (15), anafilaxiáról (16), valamint a PTT megnyúlásáról (17) a Sugammadex alkalmazásával. Ezen túlmenően, bár az FDA jelenleg felsorolja a Sugammadexet a rokuronium és vekurónium által kiváltott neuromuszkuláris blokád visszafordítására javallt műtéten átesett felnőtteknél (18), alkalmazása a szívműtét utáni körülmények között korlátozott a támogató adatok hiánya miatt. Ebben az összefüggésben a jelen tanulmány célja egy pragmatikus és széles körben alkalmazható ellátási mód hatékonyságának tesztelése az extubációig eltelt idő lerövidítésére olyan kardiothoracalis intenzív osztályon lévő betegeknél, akik izolált CABG, AVR vagy CABG/AVR kombinációs eljáráson estek át. Az FDA által jóváhagyott csomagismertető a kérelem mellékleteként található.

A vizsgálat felépítése: Prospektív, randomizált, kettős vak, egyközpontú, placebo-kontrollos vizsgálat.

Résztvevők száma: 110-en vettek részt, feltételezett, 90-es randomizálással, a hatóanyag (beavatkozás) és a kontrollkarok közötti 1:1 arányú randomizálással, amelyeket véletlenszerűen kell kiosztani számítógép által generált algoritmus segítségével.

Alanyok toborzása: Az alanyok beleegyezését az együttműködő sebészi rendelőkben vagy a felvételi előtti tesztelés során kell elvégezni. Minden erőfeszítést megtesznek annak érdekében, hogy az alanyok beleegyezzenek a műtét napja előtt. Ha a beteget a vizitek után bármikor beutalják vagy azonosítják, beleegyezését kérhetik a műtét előtti területen.

Aneszteziológiai kezelés protokollonként: A beiratkozott betegek esetében az érzéstelenítés kezelését a kezelő aneszteziológiai szolgáltató belátása szerint kell elvégezni. Szokásos klinikai gyakorlatunk szerint a Rocuroniumot vagy a vekuróniumot nem depolarizáló NMB-ként használjuk, és ahol szedáció szükséges és megfelelő, a betegeket a CTICU-ba helyezzük át intubálva és propofol infúzióban és/vagy dexmedetomidinben a szokásos klinikai gyakorlatunk szerint. gyakorlat.

A CTICU megérkezésekor a további jogosultság megállapítása megtörténik. Ha úgy döntenek, hogy a gyorsított extubálási útvonalat folytatják, a jogosult betegeket randomizálják, és felveszik a kapcsolatot a vizsgáló gyógyszertárral a vizsgálati gyógyszerért. 30 perccel az intenzív osztály felvétele után a propofol leállításra kerül. A Precedex klinikai belátása szerint folytatható. A résztvevőt véletlenszerűen kiválasztják, hogy Sugammadexet vagy placebót kapjon. Egy minőségi négyes mérési sorozatot kapunk. A vizsgálati és placebovegyületek beadását a CTICU ápolónők végzik, akik vakon kapják meg a gyógyszereket az osztály kutatópatikájából. A neuromuszkuláris blokád szintjét a kutatási koordinátor gyorsulásmérővel méri a gyógyszer/placebo beadása előtt és után. Ezt úgy kell megtenni, hogy egy lepedőt helyeznek a vizsgált végtagra, így a klinikai csapat nem látja a gyógyszer/placebo beadás eredményeit. A vizsgálati gyógyszert a Merck szállítja. A betegek SIMV-kezelését 40% FiO2-val, 8-10 ml/kg légzési térfogattal és 5 PEEP-pel kezdik.

10 perccel a gyógyszer beadása után, ha a beteg fel tudja emelni a fejét és hemodinamikailag stabil marad, a beteg 30 percre CPAP lélegeztetési módba kerül. A CPAP-próba végén a dagálymennyiségeket, a Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) és az ABG értékét értékelik. A pácienst extubálják, ha nem hipoxiás/hiperkarbiás, RSBI<100 és TV-je >300 cc. A betegek extubálására vonatkozó végső klinikai döntést a CTICU csapata hozza meg.

Ha a beteg nem teljesíti a 30 perces CPAP-kritériumokat, az intenzív osztály intenzivista azonnal értesítést kap. Mindent megtesznek a CPAP-hiba kiváltó okának kijavítására, és az intenzivista által megfelelőnek ítélt azonnali újraértékelést hajtanak végre a CPAP megismétlésére, szemben a folyamatos ellenőrzött mechanikus lélegeztetéssel.

Konzervatív becslések szerint a vizsgálati személyzet hetente 3 beteget randomizál, lehetővé téve az adatgyűjtést a vizsgálat megkezdését követő 1 éven belül. Az adatok elemzését és a megállapítások terjesztését a következő 6 hónapban a vizsgálóintézet vizsgálói végzik az alábbi közzétételi terv szerint.

Az adatok vakelemzését a vizsgálatot végzők a Yale School of Medicine Aneszteziológiai Tanszékének osztályának statisztikusával együtt végzik el.

Változók/Érdeklődési helyek: Az elsődleges eredmény az extubálásig eltelt idő, amely az intenzív osztályra érkezéstől az extubálásig eltelt idő. A résztvevők vérnyomását, pulzusát és mellkasi cső kimenetét a CTICU-ba érkezéstől az extubálásig követik az intenzív osztály protokollja szerint.

Statisztikai módszerek: Kiindulási összehasonlíthatóság. Arra számítunk, hogy a randomizációs folyamat ésszerűen összehasonlítható csoportokat eredményez. A véletlenszerű besorolás megfelelőségét azonban a kiindulási demográfiai és klinikai jellemzők intervenciós csoportok közötti megoszlásának összehasonlításával kell értékelni. A folytonos változók összehasonlíthatóságát grafikusan és összefoglaló statisztikákkal (átlagok, mediánok, kvartilisek stb.) vizsgáljuk. A kategorikus változókat gyakorisági eloszlások kiszámításával vizsgáljuk.

Javasolt statisztikai teszt/analízis: A pozitívan ferde változókat a hipotézis tesztelése előtt log-transzformáljuk. Az elsődleges eredményhez egy kétoldalú Student-féle t-tesztet használnak a két csoport extubálásáig eltelt idő összehasonlítására. Ha szükséges, a kovariáns korrekciót többszörös lineáris regressziós elemzési módszerrel végezzük. Az átlagok és a 95%-os konfidencia intervallumok közötti különbségeket a két csoport közötti beavatkozási különbség nagyságának leírására becsüljük. Az érzékenységi elemzések részeként az extubációig eltelt időt a Cox-regressziós modell is elemzi. A két csoport közötti kategorikus nemkívánatos események összehasonlításához khi-négyzet tesztet vagy Fisher-féle egzakt tesztet kell használni.

Hiányzó adatok: A megelőzés a legkézenfekvőbb és leghatékonyabb módja a hiányzó adatok miatti torzítás és energiavesztés szabályozásának. Ezért számos stratégiát (például időszerű adatbevitelt és napi hiányzó adatjelentést) kell alkalmazni annak érdekében, hogy korlátozzák annak valószínűségét, hogy a vizsgálat során hiányzó adatok forduljanak elő. Ez a protokoll a kezelés szándékának elvét követi, és megköveteli az összes randomizált alany nyomon követését, függetlenül a tényleges kezeléstől.

Teljesítményelemzés: „Házon belüli” történeti adataink (n = 73) azt mutatták, hogy a 80. percentilisnél nagyobb kiugró értékek kizárása után az izolált CABG-n átesett betegek átlagosan 8,39 órát mutattak az extubálásig (SD 2,89). Bár a Hawthorne-effektusra számítunk, amely csökkenti az extubációig eltelt időt a jelen vizsgálat aktív és placebo ágában is, konzervatív módon úgy döntöttünk, hogy a korábbi adatok alapján fenntartjuk a teljesítményt. Ezért úgy becsüljük, hogy csoportonként 45 alany 90%-os teljesítményt biztosít számunkra, hogy egy kétoldalas, kétmintás t-teszttel 0,05 alfa-érték mellett kimutathassuk a klinikailag releváns, 2 órás különbséget az aktív és a placebo csoportok között. A beleegyezés utáni, a véletlenszerűsítés előtti vizsgálat lemorzsolódása érdekében összesen 110 (90 + 20 = 110) alany felvételét tűzzük ki célul.

Protokollonkénti érzékenységi elemzés: Az elsődleges analízissel párhuzamosan, ha a fenti kizárások a randomizáció után, de a gyógyszer beadása előtt következnek be, a vizsgálók párhuzamosan "protokollonkénti" érzékenységi elemzést végeznek.

A gyógyszerellátást a szponzor biztosítja.

Káros tapasztalatok jelentése: A kutatók a vizsgálat teljes időtartama alatt betartják a helyes klinikai gyakorlatot és az intézmény irányelveit. A vizsgálati gyógyszer beadása alatt és után folyamatosan ellenőrizni kell a betegek életfontosságát. Az adat- és biztonságfelügyeleti testület (DSMB), amely a főnővérből és egy vezető kritikus ellátást végző személyzetből áll, havonta találkozik, hogy megvitassák a súlyos eseményeket. Minden olyan anafilaxia vagy megmagyarázhatatlan hipotenzió előfordulását jelenteni kell, amely nyomásgyakorlást vagy szívingerlést igényel a gyógyszer beadását követő 5 percen belül. A mellkasi szonda teljesítményének növekedését a kritikus ellátó csapat klinikailag jelentősnek ítéli. Ezen nemkívánatos események bármelyike ​​kiváltja a DSMB elemzését. Ha a DSMB úgy találja, hogy a vizsgált gyógyszer a nemkívánatos események számának növekedését okozhatja, a vizsgálatot felfüggesztik mindaddig, amíg a DSMB teljes mértékben át nem tudja tekinteni az eseményeket, és a Yale Humán Vizsgálati Bizottságával konzultálva ajánlást tesz. Az eseményekről a Merck helyi kutatási képviselője is értesítést kap. Ha az adatfelügyeleti testület és/vagy az intézményi felülvizsgálati testület (IRB) úgy ítéli meg, hogy a vizsgálat nem biztonságos, a vizsgálatot leállítják.

Konkrét biztonsági események, amelyeket jelenteni kell a kézirat-előkészítés során: Kézirat-készítésnél a hipotenzió, anafilaxia és vérzések aránya (pl. A mellkasi cső kimenete) jelentésre kerül, és összehasonlításra kerül az aktív és a placebo csoportok között.