Sugammadex och minskad tid till extubation

Primärt effektmål: Att visa snabbare tid till extubation efter ankomst till hjärt-thorax ICU hos patienter med CABG som får Sugammadex 2 mg/kg jämfört med placebo.

Hypoteser: Vi antar att användningen av Sugammadex för att vända kvarvarande neuromuskulär blockad hos vuxna som genomgår CABG-, AVR- eller CABG/AVR-kombinationskirurgi på hjärt-thorax ICU avsevärt kommer att minska tiden till extubation.

Långvarig intubation efter hjärtkirurgi fortsätter att vara en vanlig klinisk utmaning och är förknippad med betydande risker och kostnader(1-5). Trots en klass I-rekommendation från American College of Cardiology stödjande vård riktad mot tidig postoperativ extubation efter låg till medelrisk koronarartär bypasstransplantation (CABG) operationer (6), fortsätter en ansenlig andel av patienterna att ha en långvarig behandling av hjärt-thorax intensivvård enhet (CTICU) intubation(1). Residuell neuromuskulär blockad (NMB) fortsätter att vara en av nyckelfaktorerna som leder till förlängd intubation efter hjärtkirurgi(7). Det är också en betydande bidragande orsak till postoperativa lung- och andningskomplikationer inklusive hypoxi, obstruktion av övre luftvägar; och minskad syremättnad - ofta föranleder reintubation på intensivvårdsavdelningar (8-10). På grund av de djupgående effekter som andra neuromuskulära reverseringsmedel än Sugammadex har när de används i kombination med muskarina acetylkolinreceptorantagonister på det autonoma nervsystemet och patientens hemodynamik, används dessa traditionella reverseringsläkemedel sällan i den postoperativa hjärtkirurgiska patientpopulationen (11) i motsats till till andra allmänna kirurgiska fall.

Sugammadex, ett gamma-cyklodextrinläkemedel, reverserar snabbt neuromuskulär blockad genom att kapsla in de icke-depolariserande aminosteroiderna(12) och är inte associerat med kardiovaskulära effekter som vanligtvis ses med traditionella NMB-reverserande medel(13). Det kan också vända NMB snabbare och mer förutsägbart än befintliga agenter(14). Det har dock förekommit sporadiska rapporter om hypotoni(15), anafylaxi(16), förlängd PTT(17) med användning av Sugammadex. Dessutom, även om FDA för närvarande listar Sugammadex som indikerat för vändning av neuromuskulär blockad inducerad av rokuronium och vekuronium hos vuxna som genomgår kirurgi,(18) är dess användning begränsad efter hjärtkirurgi på grund av brist på stödjande data. I detta sammanhang syftar den här studien till att testa effektiviteten av en pragmatisk och brett användbar vårdväg för att förkorta tiden till extubation bland patienter på hjärt-thorax ICU som har genomgått isolerade CABG-, AVR- eller CABG/AVR-kombinationsprocedurer. Den FDA-godkända bipacksedeln bifogas som en bilaga till denna ansökan.

Studiedesign: Prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad enkelcenterstudie.

Antal deltagare: 110 inskrivna med antagen randomisering av 90 med 1:1 randomisering mellan aktiv ingrediens (intervention) och kontrollarm, att tilldelas slumpmässigt med hjälp av en datorgenererad algoritm.

Ämnesrekrytering: Ämnen kommer att godkännas på de samarbetande kirurgkontoren eller i tester före antagning. Alla ansträngningar kommer att göras för att ge samtycke före operationsdagen. Om en patient remitteras eller identifieras någon gång efter dessa besök, kan de få samtycke i det preoperativa området.

Anestesihantering enligt protokoll: För inskrivna patienter kommer anestesibehandling att överlåtas till den behandlande anestesiläkaren. Enligt vår vanliga kliniska praxis kommer Rocuronium eller vekuronium att användas som den icke-depolariserande NMB och där sedering är önskvärd och lämplig, kommer patienterna att överföras till CTICU intuberade och på en propofolinfusion och/eller dexmedetomidin enligt vår vanliga kliniska öva.

Vid CTICU ankomst kommer fastställande av fortsatt behörighet att fastställas. Om beslut fattas att fortsätta på en snabb extubationsväg, kommer kvalificerade patienter att randomiseras, prövningsapotek kommer att kontaktas för studieläkemedel. 30 minuter efter intensivvårdsinläggningen kommer propofol att avbrytas. Precedex kan fortsätta enligt kliniskt gottfinnande. Deltagaren kommer att randomiseras till att antingen få Sugammadex eller placebo. En kvalitativ tåg av fyra mätning kommer att erhållas. Administreringen av studien och placeboföreningarna kommer att utföras av CTICU-sköterskor som kommer att ta emot läkemedlen på ett förblindat sätt från avdelningens forskningsapotek. Nivån av neuromuskulär blockad kommer att mätas med accelerometer före och efter administrering av läkemedel/placebo av forskningskoordinatorn. Detta kommer att göras genom att placera ett lakan över den lem som testas, så att det kliniska teamet förblir blinda för resultaten av administreringen av läkemedel/placebo. Studieläkemedlet kommer att levereras av Merck. Patienterna kommer att initieras på SIMV med 40 % FiO2, tidalvolymer 8-10 ml/kg och PEEP på 5.

Tio minuter efter läkemedelsadministreringen, om patienten kan lyfta huvudet och förblir hemodynamiskt stabil, kommer patienten att bytas till CPAP-ventilationsläge i 30 minuter. I slutet av CPAP-försökets tidalvolymer kommer Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) och ABG att bedömas. Patienten kommer att extuberas om han/hon inte är hypoxisk/hyperkarbisk, har RSBI<100 och har TV >300 cc. Det slutliga kliniska beslutet att extubera patienterna kommer att tas av CTICU-teamet.

Om en patient inte klarar av 30 minuters CPAP-kriterierna kommer intensivvården omedelbart att meddelas. Varje försök kommer att göras för att korrigera den bakomliggande orsaken till CPAP-fel, och en omedelbar omvärdering kommer att göras som bedöms lämpligt av intensivisten för att återförsöka CPAP kontra fortsatt kontrollerad mekanisk ventilation.

Det uppskattas konservativt att studiepersonalen kommer att randomisera 3 patienter per vecka så att datainsamlingen kan slutföras inom 1 år efter studiestart. Dataanalys och spridning av resultat kommer att genomföras under de efterföljande sex månaderna av utredarna av studieinstitutionen enligt publiceringsplanen nedan.

Blindade analyser av data kommer att utföras av studiens utredare tillsammans med avdelningsstatistikern vid institutionen för anestesiologi vid Yale School of Medicine.

Variabler/tidspunkter av intresse: Det primära resultatet är tiden till extubation, vilket kommer att vara varaktigheten från ankomst till ICU till extuberingstiden. Deltagarnas blodtryck, hjärtfrekvens och utgång från bröstslangen kommer att spåras från ankomst till CTICU till extubation enligt ICU-protokoll.

Statistiska metoder: Baslinjejämförbarhet. Vi förväntar oss att randomiseringsprocessen kommer att ge någorlunda jämförbara grupper. Emellertid kommer randomiseringens tillräcklighet att bedömas genom att jämföra fördelningen av demografiska och kliniska baslinjeegenskaper mellan interventionsgrupperna. Jämförbarhet för kontinuerliga variabler kommer att undersökas grafiskt och genom sammanfattande statistik (medelvärden, medianer, kvartiler, etc.). Kategoriska variabler kommer att undersökas genom att beräkna frekvensfördelningar.

Föreslagna statistiska test/analys: Positivt skeva variabler kommer att logtransformeras innan hypotestestning. För det primära resultatet kommer ett tvåsidigt Students t-test att användas för att jämföra tiden till extubation mellan de två grupperna. Vid behov kommer kovariatjustering att göras med hjälp av den multipellinjära regressionsanalysmetoden. Skillnader mellan medelvärden och 95 % konfidensintervall kommer att uppskattas för att beskriva storleken på interventionsskillnaden mellan de två grupperna. Som en del av känslighetsanalyser kommer tiden-till-extuberingsresultatet också att analyseras av Cox-regressionsmodellen. För att jämföra de kategoriska biverkningarna mellan två grupper kommer chi-kvadrattest eller Fishers exakta test att användas.

Saknade data: Förebyggande är det mest uppenbara och effektiva sättet att kontrollera bias och förlust av ström från saknad data. Därför kommer flera strategier (t.ex. snabb datainmatning och daglig rapport om saknad data) att införas för att begränsa sannolikheten för att saknad data kommer att inträffa under denna studie. Detta protokoll kommer att följa intentionen att behandla principen, vilket kräver uppföljning av alla randomiserade försökspersoner oavsett den faktiska behandlingen som mottagits.

Effektanalys: Våra "interna" historiska data (n = 73) visade att efter exkludering av extremvärden större än den 80:e percentilen, visade patienter som genomgick isolerad CABG ett medelvärde på 8,39 timmar till extubation (SD 2,89). Även om vi förutser en Hawthorne-effekt som visar minskad tid till extubation i både de aktiva armarna och placeboarmarna i denna studie, har vi konservativt valt att behålla kraften baserat på historiska data. Vi uppskattar därför att 45 försökspersoner per grupp kommer att ge oss 90 % kraft att upptäcka en kliniskt relevant effektstorlek på 2 timmars skillnad mellan aktiva och placebogrupper vid ett alfavärde på 0,05 med ett tvåsidigt tvåprovs t-test. För att möjliggöra efter medgivande, avhopp från studien före randomisering, kommer vi att sträva efter att registrera totalt 110 (90 + 20 = 110) försökspersoner.

Känslighetsanalys per protokoll: Parallellt med den primära analysen, om uteslutningar ovan inträffar efter randomisering men före läkemedelsadministrering, kommer utredarna att utföra en parallell "per-protokoll" känslighetsanalys.

Läkemedelsförråd kommer att tillhandahållas av sponsorn.

Rapportering av negativa erfarenheter: Under hela studiens varaktighet kommer forskarna att följa god klinisk praxis och institutionens riktlinjer. Patientvitalerna kommer att övervakas kontinuerligt under och efter administreringen av testläkemedlet. En data- och säkerhetsövervakningsnämnd (DSMB) bestående av chefssköterskan och en senior intensivvårdspersonal kommer att träffas varje månad för att diskutera allvarliga händelser. Varje incidens av anafylaxi eller oförklarlig hypotoni som kräver initiering av pressorer eller hjärtstimulering inom 5 minuter efter läkemedelsadministrering kommer att rapporteras utvärderas. Ökningar i produktionen av bröstslang som anses vara kliniskt signifikant av intensivvårdsteamet kommer att noteras. Alla dessa biverkningar kommer att utlösa en analys av DSMB. Om DSMB fastställer att studieläkemedlet kan orsaka en ökning av biverkningar, kommer studien att avbrytas tills DSMB kan granska händelserna fullständigt och ge en rekommendation i samråd med Yale Human Investigations Committee. Den lokala Merck-forskningsrepresentanten kommer också att informeras om händelserna. Om dataövervakningsnämnden och/eller institutionell granskningsnämnd (IRB) anser att studien är osäker kommer studien att avbrytas.

Specifika säkerhetshändelser som ska rapporteras under förberedelse av manuskript: För manuskriptförberedelser, frekvensen av hypotoni, anafylaxi och blödning (dvs. Bröstslang) kommer att rapporteras och jämföras mellan aktiva grupper och placebogrupper.