Sugammadex y disminución del tiempo hasta la extubación

Objetivo de eficacia principal: Demostrar un tiempo más rápido para la extubación después de la llegada a la UCI cardiotorácica en pacientes sometidos a CABG que reciben 2 mg/kg de Sugammadex en comparación con el placebo.

Hipótesis: Nuestra hipótesis es que el uso de Sugammadex para la reversión del bloqueo neuromuscular residual en adultos sometidos a cirugía combinada CABG, AVR o CABG/AVR en la UCI cardiotorácica reducirá significativamente el tiempo de extubación.

La intubación prolongada después de la cirugía cardíaca continúa siendo un desafío clínico común y se asocia con riesgos y costos significativos(1-5). A pesar de una recomendación de Clase I del American College of Cardiology que respalda la atención dirigida a la extubación posoperatoria temprana después de cirugías de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) de riesgo bajo a medio (6), una proporción considerable de pacientes continúa teniendo un curso prolongado de cuidados intensivos cardiotorácicos unidad de intubación (UCIC)(1). El bloqueo neuromuscular residual (BNM) sigue siendo uno de los factores clave que conducen a la intubación prolongada después de la cirugía cardíaca(7). También contribuye significativamente a las complicaciones pulmonares y respiratorias postoperatorias, incluida la hipoxia, la obstrucción de las vías respiratorias superiores; y disminución de la saturación de oxígeno, lo que a menudo provoca la reintubación en las unidades de cuidados intensivos(8-10). Debido a los profundos efectos que tienen los agentes de reversión neuromuscular distintos del Sugammadex cuando se usan en combinación con antagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina en el sistema nervioso autónomo y la hemodinámica del paciente, estos medicamentos de reversión tradicionales rara vez se usan en la población de pacientes postoperatorios de cirugía cardíaca (11) a diferencia de a otros casos de cirugía general.

Sugammadex, un fármaco gamma-ciclodextrina, revierte rápidamente el bloqueo neuromuscular al encapsular los agentes amino esteroides no despolarizantes (12) y no está asociado con los efectos cardiovasculares que se observan comúnmente con los agentes tradicionales de reversión del BNM (13). También puede revertir el NMB de manera más rápida y predecible que los agentes existentes(14). Sin embargo, ha habido informes esporádicos de hipotensión(15), anafilaxia(16), PTT alargado(17) con el uso de Sugammadex. Además, aunque la FDA actualmente enumera a Sugammadex como indicado para revertir el bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio y vecuronio en adultos sometidos a cirugía,(18) su uso en el entorno posquirúrgico cardíaco es limitado debido a la falta de datos de apoyo. En este contexto, el presente estudio tiene como objetivo probar la efectividad de una vía de atención pragmática y de amplia aplicación para acortar el tiempo de extubación entre los pacientes en la UCI cardiotorácica que se han sometido a un procedimiento aislado de CABG, AVR o CABG/AVR combinado. El prospecto aprobado por la FDA se adjunta como apéndice a esta solicitud.

Diseño del estudio: ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en un solo centro.

Número de participantes: 110 inscritos con una aleatorización supuesta de 90 utilizando una aleatorización 1:1 entre el ingrediente activo (intervención) y los brazos de control, que se asignarán al azar mediante un algoritmo generado por computadora.

Reclutamiento de sujetos: Los sujetos serán consentidos en los consultorios de los cirujanos colaboradores o en las pruebas de pre-ingreso. Se hará todo lo posible para dar su consentimiento a los sujetos antes del día de la cirugía. Si un paciente es referido o identificado en cualquier momento después de esas visitas, puede ser consentido en el área preoperatoria.

Manejo anestésico por protocolo: Para los pacientes inscritos, el manejo anestésico se dejará a discreción del proveedor de anestesiología a cargo. De acuerdo con nuestra práctica clínica habitual, se utilizará rocuronio o vecuronio como BNM no despolarizante y cuando se desee y sea adecuada la sedación, los pacientes serán trasladados a la UTIC intubados y con una infusión de propofol y/o dexmedetomidina según nuestra práctica clínica habitual. práctica.

Al llegar a CTICU, se determinará la determinación de elegibilidad continua. Si se toma la decisión de continuar con una vía de extubación acelerada, los pacientes elegibles serán aleatorizados y se contactará a la farmacia en investigación para obtener el fármaco del estudio. 30 minutos después del ingreso en la UCI, se suspenderá el propofol. Precedex puede continuarse a discreción clínica. El participante será aleatorizado para recibir Sugammadex o placebo. Se obtendrá una medición cualitativa de tren de cuatro. La administración de los compuestos del estudio y del placebo será realizada por enfermeros de CTICU que recibirán los medicamentos de manera ciega de la farmacia de investigación del departamento. El nivel de bloqueo neuromuscular será medido por acelerómetro antes y después de la administración del fármaco/placebo por el coordinador de investigación. Esto se hará colocando una sábana sobre la extremidad que se está probando, de modo que el equipo clínico no conozca los resultados de la administración del fármaco/placebo. Merck suministrará el fármaco del estudio. Los pacientes comenzarán con SIMV con FiO2 al 40 %, volúmenes corrientes de 8-10 ml/kg y PEEP de 5.

Diez minutos después de la administración del fármaco, si el paciente puede levantar la cabeza y permanece hemodinámicamente estable, se cambiará al paciente al modo de ventilación CPAP durante 30 minutos. Al final de la prueba de CPAP, se evaluarán los volúmenes corrientes, el Índice de respiración superficial rápida (RSBI) y ABG. El paciente será extubado si no está hipóxico/hipercárbico, tiene RSBI<100 y tiene TV >300 cc. La decisión clínica final de extubar a los pacientes será tomada por el equipo de CTICU.

Si un paciente no cumple con los criterios de CPAP de 30 minutos, se notificará de inmediato al intensivista de la UCI. Se hará todo lo posible para corregir la causa subyacente de la falla de la CPAP, y el intensivista hará una reevaluación inmediata según lo considere apropiado para volver a intentar la CPAP en lugar de continuar con la ventilación mecánica controlada.

Se estima de forma conservadora que el personal del estudio aleatorizará a 3 pacientes por semana, lo que permitirá que la recopilación de datos se complete en el plazo de 1 año desde el comienzo del estudio. Los investigadores de la institución del estudio llevarán a cabo el análisis de datos y la difusión de los hallazgos durante los siguientes 6 meses según el plan de publicación a continuación.

Los investigadores del estudio realizarán análisis cegados de los datos junto con el estadístico del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de Yale.

Variables/puntos temporales de interés: el resultado principal es el tiempo de extubación, que será la duración desde la llegada a la UCI hasta el momento de la extubación. La presión arterial, la frecuencia cardíaca y la salida del tubo torácico de los participantes se controlarán desde la llegada a la CTICU hasta la extubación según el protocolo de la UCI.

Métodos estadísticos: Comparabilidad de la línea de base. Esperamos que el proceso de aleatorización produzca grupos razonablemente comparables. Sin embargo, la idoneidad de la aleatorización se evaluará comparando la distribución de las características clínicas y demográficas iniciales entre los grupos de intervención. La comparabilidad de las variables continuas se examinará gráficamente y mediante estadísticas de resumen (medias, medianas, cuartiles, etc.). Las variables categóricas se examinarán calculando distribuciones de frecuencia.

Prueba/análisis estadístico propuesto: Las variables con sesgo positivo se transformarán logarítmicamente antes de la prueba de hipótesis. Para el resultado primario, se utilizará una prueba t de Student bilateral para comparar el tiempo hasta la extubación entre los dos grupos. Si es necesario, el ajuste de la covariable se realizará utilizando el método de análisis de regresión lineal múltiple. Se estimarán las diferencias entre las medias y los intervalos de confianza del 95% para describir la magnitud de la diferencia de intervención entre los dos grupos. Como parte de los análisis de sensibilidad, el resultado del tiempo hasta la extubación también se analizará mediante el modelo de regresión de Cox. Para comparar los eventos adversos categóricos entre dos grupos, se utilizará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.

Falta de datos: la prevención es la forma más obvia y efectiva de controlar el sesgo y la pérdida de poder de los datos faltantes. Por lo tanto, se impondrán varias estrategias (p. ej., ingreso oportuno de datos e informe diario de datos faltantes) para limitar la probabilidad de que ocurran datos faltantes durante este estudio. Este protocolo seguirá el principio de intención de tratar, requiriendo el seguimiento de todos los sujetos aleatorizados independientemente del tratamiento real recibido.

Análisis de poder: Nuestros datos históricos "internos" (n = 73) mostraron que después de excluir los valores atípicos superiores al percentil 80, los pacientes sometidos a CABG aislada demostraron una media de 8,39 horas hasta la extubación (DE 2,89). Aunque anticipamos un efecto Hawthorne que demuestra un tiempo reducido hasta la extubación en los brazos activo y de placebo del presente estudio, hemos optado de manera conservadora por mantener el poder basado en datos históricos. Por lo tanto, estimamos que 45 sujetos por grupo nos darán un poder del 90 % para detectar un tamaño del efecto clínicamente relevante de 2 horas de diferencia entre los grupos activo y placebo en un valor alfa de 0,05 utilizando una prueba t de dos muestras de dos caras. Para permitir el abandono del estudio previo a la aleatorización posterior al consentimiento, intentaremos inscribir un total de 110 (90 + 20 = 110) sujetos.

Análisis de sensibilidad por protocolo: en paralelo con el análisis primario, si las exclusiones anteriores ocurren después de la aleatorización pero antes de la administración del fármaco, los investigadores realizarán un análisis de sensibilidad paralelo "por protocolo".

Los suministros de medicamentos serán proporcionados por el patrocinador.

Informes de experiencias adversas: a lo largo de la duración del estudio, los investigadores se apegarán a las buenas prácticas clínicas y las pautas de la institución. Los signos vitales del paciente se controlarán continuamente durante y después de la administración del fármaco de prueba. Una junta de monitoreo de datos y seguridad (DSMB, por sus siglas en inglés) compuesta por la enfermera jefe y un personal superior de cuidados intensivos se reunirá mensualmente para discutir cualquier evento grave. Se informará y evaluará cualquier incidencia de anafilaxia o hipotensión inexplicable que requiera el inicio de vasopresores o marcapasos cardíaco dentro de los 5 minutos posteriores a la administración del fármaco. Se observarán los aumentos en el gasto del tubo torácico considerados clínicamente significativos por el equipo de cuidados intensivos. Cualquiera de estos eventos adversos desencadenará un análisis por parte del DSMB. Si el DSMB determina que el fármaco del estudio puede estar causando un aumento de los eventos adversos, el estudio se suspenderá hasta que el DSMB pueda revisar completamente los eventos y hacer una recomendación en consulta con el Comité de Investigaciones Humanas de Yale. El representante local de investigación de Merck también será notificado sobre los eventos. Si la junta de monitoreo de datos y/o la junta de revisión institucional (IRB) considera que el estudio no es seguro, se suspenderá el estudio.

Eventos de seguridad específicos que deben informarse durante la preparación del manuscrito: Para la preparación del manuscrito, las tasas de hipotensión, anafilaxia y sangrado (es decir, producción de tubo torácico) se informará y comparará entre los grupos activo y de placebo.