Sugammadex og nedsat tid til ekstubering

Primært effektivitetsmål: At demonstrere hurtigere tid til ekstubation efter ankomst til hjerte-thorax ICU hos patienter med CABG, som får Sugammadex 2 mg/kg sammenlignet med placebo.

Hypoteser: Vi antager, at brugen af ​​Sugammadex til reversering af resterende neuromuskulær blokade hos voksne, der gennemgår CABG-, AVR- eller CABG/AVR-kombinationskirurgi på hjerte-thorax ICU, vil reducere tiden til ekstubation betydeligt.

Forlænget intubation efter hjertekirurgi er fortsat en almindelig klinisk udfordring og er forbundet med betydelige risici og omkostninger(1-5). På trods af en Klasse I-anbefaling fra American College of Cardiology støttende behandling rettet mod tidlig postoperativ ekstubation efter lav til middel risiko koronararterie bypass grafting (CABG) operationer (6), fortsætter en betragtelig del af patienterne med at have et forlænget forløb med hjerteintensiv behandling enhed (CTICU) intubation(1). Residual neuromuskulær blokade (NMB) er fortsat en af ​​nøglefaktorerne, der fører til forlænget intubation efter hjertekirurgi(7). Det er også en væsentlig bidragyder til postoperative lunge- og respiratoriske komplikationer, herunder hypoxi, obstruktion af øvre luftveje; og nedsat iltmætning - ofte medfører reintubation på intensivafdelinger(8-10). På grund af de dybe virkninger, som andre neuromuskulære reverseringsmidler end Sugammadex har, når de anvendes i kombination med muskarine acetylcholinreceptorantagonister på det autonome nervesystem og patientens hæmodynamik, anvendes disse traditionelle reverseringsmidler sjældent i den postoperative hjertekirurgipatientpopulation (11) i modsætning til. til andre almindelige kirurgiske tilfælde.

Sugammadex, et gamma-cyclodextrin-lægemiddel, reverserer hurtigt neuromuskulær blokade ved at indkapsle de ikke-depolariserende aminosteroider(12) og er ikke forbundet med kardiovaskulære effekter, der almindeligvis ses med traditionelle NMB-reverserende midler(13). Det kan også vende NMB hurtigere og mere forudsigeligt end eksisterende agenter(14). Der har dog været sporadiske rapporter om hypotension(15), anafylaksi(16), forlænget en PTT(17) ved brug af Sugammadex. Selvom FDA i øjeblikket lister Sugammadex som indiceret til reversering af neuromuskulær blokade induceret af rocuronium og vecuronium hos voksne, der gennemgår kirurgi,(18), er dets anvendelse i post-hjertekirurgiske omgivelser desuden begrænset på grund af mangel på understøttende data. I denne sammenhæng har nærværende undersøgelse til formål at teste effektiviteten af ​​en pragmatisk og bredt anvendelig behandlingsvej til at forkorte tiden til ekstubation blandt patienter på hjerte-thorax ICU, som har gennemgået isoleret CABG, AVR eller CABG/AVR kombinationsprocedure. Den FDA-godkendte indlægsseddel er vedhæftet som bilag til denne ansøgning.

Undersøgelsesdesign: Prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret enkeltcenterstudie.

Antal deltagere: 110 tilmeldte med antaget randomisering på 90 ved hjælp af 1:1 randomisering mellem aktiv ingrediens (intervention) og kontrolarme, der skal tildeles tilfældigt ved hjælp af en computergenereret algoritme.

Emnerekruttering: Emner vil blive godkendt i de samarbejdende kirurger kontorer eller i præ-optagelsestest. Der vil blive gjort alt for at give samtykke til forsøgspersoner inden operationsdagen. Hvis en patient bliver henvist eller identificeret på et hvilket som helst tidspunkt efter disse besøg, kan de få samtykke i det præoperative område.

Anæstesibehandling pr. protokol: For tilmeldte patienter vil anæstesibehandling blive overladt til den behandlende anæstesiologs skøn. I henhold til vores sædvanlige kliniske praksis, vil Rocuronium eller vecuronium blive brugt som den ikke-depolariserende NMB, og hvor sedation er ønsket og passende, vil patienterne blive overført til CTICU intuberet og på en propofol infusion og/eller dexmedetomidin i henhold til vores sædvanlige kliniske øve sig.

Ved CTICU-ankomst vil afgørelsen om fortsat berettigelse blive bestemt. Hvis der træffes beslutning om at fortsætte på en fast-track ekstubationsvej, vil kvalificerede patienter blive randomiseret, og forsøgsapoteket vil blive kontaktet for undersøgelseslægemiddel. 30 minutter efter ICU-indlæggelsen seponeres propofol. Precedex kan fortsættes efter klinisk skøn. Deltageren vil blive randomiseret til enten at modtage Sugammadex eller placebo. Der vil blive opnået en kvalitativ tog-af-fire-måling. Administrationen af ​​undersøgelsen og placeboforbindelserne vil blive udført af CTICU-sygeplejersker, som vil modtage lægemidlerne på en blind måde fra afdelingens forskningsapotek. Niveauet af neuromuskulær blokade vil blive målt med accelerometer før og efter medicin/placebo administration af forskningskoordinatoren. Dette vil blive gjort ved at placere et ark over det lem, der testes, så det kliniske team forbliver blindet over for resultaterne af lægemiddel-/placeboadministrationen. Studielægemidlet vil blive leveret af Merck. Patienterne vil blive initieret på SIMV med 40 % FiO2, tidalvolumener 8-10 ml/kg og PEEP på 5.

Ti minutter efter lægemiddeladministrationen, hvis patienten er i stand til at løfte hovedet og forbliver hæmodynamisk stabil, vil patienten blive skiftet til CPAP-ventilationstilstand i 30 minutter. Ved afslutningen af ​​CPAP-forsøget vil tidalvolumener, Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) og ABG blive vurderet. Patienten vil blive ekstuberet, hvis han/hun ikke er hypoxisk/hypercarbisk, har RSBI<100 og har TV >300 cc. Den endelige kliniske beslutning om at extubere patienterne vil blive taget af CTICU-teamet.

Hvis en patient ikke opfylder 30 minutters CPAP-kriterierne, vil intensivafdelingen straks blive underrettet. Ethvert forsøg vil blive gjort for at rette op på den underliggende årsag til CPAP-svigt, og der vil blive foretaget en omgående revurdering, som intensivisten finder det passende for at genforsøge CPAP versus fortsat kontrolleret mekanisk ventilation.

Det anslås konservativt, at undersøgelsespersonalet vil randomisere 3 patienter om ugen, så dataindsamlingen kan afsluttes inden for 1 år efter undersøgelsens påbegyndelse. Dataanalyse og formidling af resultater vil blive udført i løbet af de efterfølgende 6 måneder af undersøgelsesinstitutionens efterforskere i henhold til publikationsplanen nedenfor.

Blindede analyser af dataene vil blive udført af undersøgelsens efterforskere sammen med afdelingsstatistikeren i afdelingen for anæstesiologi ved Yale School of Medicine.

Variabler/tidspunkter af interesse: Det primære resultat er tiden til ekstubation, som vil være varigheden fra ankomst til intensivafdelingen til ekstubationstidspunktet. Deltagernes blodtryk, hjertefrekvens og udgang fra brystrøret vil blive sporet fra ankomst til CTICU indtil ekstubation i henhold til ICU-protokol.

Statistiske metoder: Baseline sammenlignelighed. Vi forventer, at randomiseringsprocessen vil producere nogenlunde sammenlignelige grupper. Imidlertid vil tilstrækkeligheden af ​​randomiseringen blive vurderet ved at sammenligne fordelingen af ​​baseline demografiske og kliniske karakteristika blandt interventionsgrupperne. Sammenlignelighed for kontinuerte variable vil blive undersøgt grafisk og ved hjælp af opsummerende statistik (middelværdier, medianer, kvartiler osv.). Kategoriske variable vil blive undersøgt ved at beregne frekvensfordelinger.

Foreslået statistisk test/analyse: Positivt skæve variable vil blive log-transformeret forud for hypotesetestning. For det primære resultat vil en tosidet Students t-test blive brugt til at sammenligne tiden til ekstubation mellem de to grupper. Om nødvendigt vil der blive foretaget kovariatjustering ved hjælp af den multiple lineære regressionsanalysemetode. Forskelle mellem gennemsnit og 95 % konfidensintervaller vil blive estimeret for at beskrive størrelsen af ​​interventionsforskellen mellem de to grupper. Som en del af sensitivitetsanalyser vil tiden-til-ekstuberingsresultatet også blive analyseret af Cox-regressionsmodellen. For at sammenligne de kategoriske uønskede hændelser mellem to grupper, vil chi-square test eller Fishers eksakte test blive brugt.

Manglende data: Forebyggelse er den mest åbenlyse og effektive måde at kontrollere skævhed og tab af strøm fra manglende data. Derfor vil flere strategier (f.eks. rettidig dataindtastning og daglig rapport om manglende data) blive pålagt for at begrænse sandsynligheden for, at manglende data vil forekomme under denne undersøgelse. Denne protokol følger intentionen om at behandle princippet, hvilket kræver opfølgning af alle randomiserede forsøgspersoner uanset den faktiske modtagne behandling.

Effektanalyse: Vores 'in-house' historiske data (n = 73) viste, at efter at have ekskluderet outliers større end 80. percentilen, viste patienter, der gennemgår isoleret CABG, et gennemsnit på 8,39 timer til ekstubation (SD 2,89). Selvom vi forventer en Hawthorne-effekt, der demonstrerer reduceret tid til ekstubation i både de aktive arme og placeboarme i denne undersøgelse, har vi konservativt valgt at opretholde kraften baseret på historiske data. Vi vurderer derfor, at 45 forsøgspersoner pr. gruppe vil give os 90 % kraft til at detektere en klinisk relevant effektstørrelse på 2 timers forskel mellem aktive grupper og placebogrupper ved en alfaværdi på 0,05 ved hjælp af en tosidet to-prøve t-test. For at give mulighed for frafald efter samtykke efter randomisering, vil vi sigte mod at tilmelde i alt 110 (90 + 20 = 110) forsøgspersoner.

Følsomhedsanalyse pr. protokol: Parallelt med den primære analyse, hvis udelukkelser ovenfor forekommer efter randomisering, men før lægemiddeladministration, vil efterforskerne udføre en parallel "pr-protokol" følsomhedsanalyse.

Lægemiddelforsyninger vil blive leveret af sponsoren.

Rapportering af uønskede erfaringer: I hele undersøgelsens varighed vil forskerne overholde god klinisk praksis og institutionens retningslinjer. Patientvitalerne vil løbende blive overvåget under og efter administrationen af ​​testlægemidlet. Et data- og sikkerhedsovervågningstavle (DSMB) bestående af oversygeplejersken og et seniorkritisk personale vil mødes hver måned for at diskutere alvorlige hændelser. Enhver forekomst af anafylaksi eller uforklarlig hypotension, der kræver initiering af pressorer eller hjertestimulering inden for 5 minutter efter lægemiddeladministration, vil blive rapporteret og evalueret. Forøgelser i brystsondeoutput, der anses for klinisk signifikant af det kritiske plejeteam, vil blive bemærket. Enhver af disse uønskede hændelser vil udløse en analyse af DSMB. Hvis DSMB fastslår, at undersøgelseslægemidlet kan forårsage en stigning i uønskede hændelser, vil undersøgelsen blive suspenderet, indtil DSMB er i stand til fuldt ud at gennemgå hændelserne og fremsætte en anbefaling i samråd med Yale Human Investigations Committee. Den lokale Merck-forskningsrepræsentant vil også blive underrettet om begivenhederne. Hvis dataovervågningsnævnet og/eller institutionsvurderingsnævnet (IRB) vurderer, at undersøgelsen er usikker, vil undersøgelsen blive afbrudt.

Specifikke sikkerhedshændelser, der skal rapporteres under manuskriptforberedelse: For manuskriptforberedelse, frekvensen af ​​hypotension, anafylaksi og blødning (dvs. Brystrørsoutput) vil blive rapporteret og sammenlignet mellem aktive grupper og placebogrupper.