スガマデクスと抜管時間の短縮

主要な有効性の目的: スガマデクス 2 mg/kg を投与された CABG 患者において、プラセボと比較して心胸部 ICU 到着後の抜管までの時間が短いことを実証すること。

仮説: 心臓胸部 ICU で CABG、AVR、または CABG/AVR 併用手術を受ける成人の残存神経筋遮断の逆転にスガマデクスを使用すると、抜管までの時間が大幅に短縮されるという仮説を立てています。

心臓手術後の長期挿管は、引き続き一般的な臨床的課題であり、重大なリスクとコストを伴います(1-5)。 低リスクから中リスクの冠動脈バイパス術 (CABG) 手術後の術後早期抜管に向けたケアを支持する米国心臓病学会によるクラス I の推奨にもかかわらず (6)、かなりの割合の患者が心胸部集中治療の長期コースを続けています。ユニット (CTICU) 挿管 (1)。 残留神経筋遮断 (NMB) は、心臓手術後の長期挿管につながる重要な要因の 1 つです (7)。 また、低酸素症、上気道閉塞などの術後の肺および呼吸器合併症の重要な原因でもあります。酸素飽和度の低下 - しばしば救命救急室での再挿管を促します(8-10)。 スガマデクス以外の神経筋拮抗薬は、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬と組み合わせて使用​​すると、自律神経系と患者の血行動態に大きな影響を与えるため、これらの伝統的な拮抗薬は、心臓手術後の患者集団ではめったに使用されません (11)。その他の一般外科症例へ。

ガンマシクロデキストリン薬であるスガマデクスは、非脱分極アミノステロイド剤をカプセル化することにより神経筋遮断を迅速に逆転させ(12)、従来のNMB逆転剤で一般的に見られる心血管系への影響とは関連していません(13)。 また、既存のエージェントよりも迅速かつ予測可能に NMB を逆転させることができます(14)。 しかし、スガマデクスの使用による低血圧 (15)、アナフィラキシー (16)、PTT の延長 (17) の散発的な報告があります。 さらに、FDA は現在、手術を受ける成人のロクロニウムおよびベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の逆転を適応症としてスガマデクスをリストアップしていますが (18)、心臓手術後の環境でのその使用は、裏付けとなるデータが不足しているため制限されています。 これに関連して、本研究は、孤立した CABG、AVR、または CABG/AVR の組み合わせ手順を受けた心臓胸部 ICU の患者の抜管時間を短縮するための、実用的で広く適用可能なケア経路の有効性をテストすることを目的としています。 FDA 承認の添付文書は、この申請書の付録として添付されています。

研究デザイン：前向き、無作為化、二重盲検、単一センターのプラセボ対照試験。

参加者数: 110 人が登録され、有効成分 (介入) と対照群の間で 1:1 の無作為化を使用して 90 人の無作為化が想定され、コンピューターで生成されたアルゴリズムを使用して無作為に割り当てられました。

被験者の募集：被験者は、協力している外科医のオフィスまたは入院前検査で同意されます。 手術日の前に被験者に同意するためにあらゆる努力が払われます。 患者がこれらの訪問後に紹介または特定された場合は、術前領域で同意することができます。

プロトコルごとの麻酔管理：登録された患者の場合、麻酔管理は担当の麻酔科提供者の裁量に委ねられます。 私たちの通常の臨床診療に従って、ロクロニウムまたはベクロニウムが非脱分極NMBとして使用され、鎮静が必要かつ適切な場合、患者は挿管され、通常の臨床に従ってプロポフォール注入および/またはデクスメデトミジンでCTICUに移されます練習。

CTICUの到着時に、継続的な資格の決定が決定されます。 迅速な抜管経路を継続する決定が下された場合、適格な患者が無作為に割り付けられ、治験薬について治験薬局に連絡されます。 ICU 入室後 30 分で、プロポフォールは中止されます。 Precedex は、臨床的裁量により継続することができます。 参加者は、スガマデックスまたはプラセボのいずれかを受け取るように無作為化されます。 定性的な 4 連の測定値が取得されます。 研究およびプラセボ化合物の投与は、部門の研究薬局から盲目的に薬を受け取るCTICU看護師によって行われます。 神経筋遮断のレベルは、研究コーディネーターによる薬物/プラセボ投与の前後に加速度計によって測定されます。 これは、臨床チームが薬物/プラセボ投与の結果を知らされないように、テスト対象の四肢にシートをかぶせることによって行われます。 治験薬はメルクから供給されます。 患者は、40% FiO2、一回換気量 8 ～ 10 ml/kg、PEEP 5 の SIMV で開始されます。

薬物投与の 10 分後、患者が頭を上げることができ、血行動態が安定している場合、患者は 30 分間 CPAP モードの換気に切り替えられます。 CPAP 試験の 1 回換気量の終了時に、急速浅呼吸指数 (RSBI) と ABG が評価されます。 低酸素症/高炭酸症ではなく、RSBI が 100 未満で、TV が 300 cc を超える場合、患者は抜管されます。 患者の抜管に関する最終的な臨床的決定は、CTICU チームが行います。

患者が 30 分間の CPAP 基準を満たしていない場合、ICU 集中治療医にすぐに通知されます。 CPAP 失敗の根底にある原因を修正するためにあらゆる試みが行われ、集中治療専門医が適切と判断した場合は、CPAP を再試行するか、制御された人工呼吸を継続するかの再評価が迅速に行われます。

控えめに見積もっても、研究担当者は週に 3 人の患者を無作為化し、研究開始から 1 年以内にデータ収集を完了できるようにします。 データ分析と調査結果の普及は、以下の出版計画に従って、研究機関の研究者によってその後6か月にわたって実施されます。

データの盲検分析は、Yale School of Medicine の麻酔科の部門統計学者とともに研究調査員によって行われます。

変数/関心のある時点: 主要な結果は抜管までの時間であり、これは ICU への到着から抜管時間までの期間になります。 参加者の血圧、心拍数、および胸腔チューブ出力は、CTICU への到着から ICU プロトコルに従って抜管まで追跡されます。

統計的方法: ベースラインの比較可能性。 ランダム化プロセスにより、合理的に比較可能なグループが作成されると予想されます。 ただし、無作為化の妥当性は、介入グループ間のベースラインの人口統計学的および臨床的特徴の分布を比較することによって評価されます。 連続変数の比較可能性は、グラフと要約統計 (平均、中央値、四分位数など) によって調べられます。 カテゴリ変数は、度数分布を計算することによって調べられます。

提案された統計テスト/分析: 正に歪んだ変数は、仮説テストの前に対数変換されます。 一次結果については、両側スチューデントの t 検定を使用して、2 つのグループ間の抜管までの時間を比較します。 必要に応じて、重回帰分析法による共変量調整を行います。 平均と 95% 信頼区間の差を推定して、2 つのグループ間の介入の差の大きさを説明します。 感度分析の一環として、抜管までの時間の結果も Cox 回帰モデルによって分析されます。 2 つのグループ間でカテゴリ別の有害事象を比較するには、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用します。

欠落データ: 防止は、欠落データによるバイアスと電力損失を制御するための最も明白で効果的な方法です。 したがって、この研究中に欠落データが発生する可能性を制限するために、いくつかの戦略 (タイムリーなデータ入力や毎日の欠落データ レポートなど) が課されます。 このプロトコルは、原則を治療するという意図に従い、実際に受けた治療に関係なく、無作為化されたすべての被験者のフォローアップを必要とします。

検出力分析: 当社の「社内」の履歴データ (n = 73) は、80 パーセンタイルを超える異常値を除外した後、CABG を単独で受けている患者の抜管までの平均時間は 8.39 時間 (SD 2.89) であることを示しました。 本研究の実薬群とプラセボ群の両方で抜管時間の短縮を示すホーソン効果が見込まれるが、過去のデータに基づいて出力を維持することを保守的に選択した. したがって、グループごとに 45 人の被験者が、両側 2 サンプル t 検定を使用して 0.05 のアルファ値で実薬群とプラセボ群の間の 2 時間の差の臨床的に関連する効果サイズを検出する 90% の検出力を与えると推定します。 同意後、無作為化前研究の脱落を可能にするために、合計 110 (90 + 20 = 110) の被験者を登録することを目指します。

プロトコルごとの感度分析: 一次分析と並行して、無作為化後、薬物投与前に上記の除外が発生した場合、治験責任医師は並行して「プロトコルごと」の感度分析を実施します。

薬剤供給は、スポンサーによって提供されます。

有害な経験の報告：研究期間中、研究者は優れた臨床実践と機関のガイドラインを順守します。 患者のバイタルは、試験薬の投与中および投与後に継続的に監視されます。 主任看護師と上級救命救急スタッフで構成されるデータおよび安全監視委員会 (DSMB) は、重大な出来事について話し合うために毎月会合します。 アナフィラキシーまたは原因不明の低血圧の発生率は、薬物投与の 5 分以内に昇圧剤または心臓ペーシングの開始を必要とし、報告され、評価されます。 救命救急チームによって臨床的に重要であると考えられる胸腔チューブの排出量の増加が記録されます。 これらの有害事象のいずれかが、DSMB による分析をトリガーします。 DSMB が治験薬が有害事象の増加を引き起こしている可能性があると判断した場合、DSMB が事象を完全にレビューし、Yale Human Investigations Committee と相談して推奨を行うことができるまで、治験は中断されます。 イベントについては、現地のメルクの調査担当者にも通知されます。 データ監視委員会および/または治験審査委員会 (IRB) が研究が安全でないと判断した場合、研究は中止されます。

原稿の準備中に報告される特定の安全性イベント: 原稿の準備では、低血圧、アナフィラキシー、および出血 (すなわち、 胸部チューブ出力) が報告され、アクティブ グループとプラセボ グループの間で比較されます。