Sugammadex og redusert tid til ekstubering

Primært effektmål: Å demonstrere raskere tid til ekstubering etter ankomst til hjerte-thorax-ICU hos pasienter med CABG som får Sugammadex 2 mg/kg sammenlignet med placebo.

Hypoteser: Vi antar at bruk av Sugammadex for reversering av gjenværende nevromuskulær blokade hos voksne som gjennomgår CABG-, AVR- eller CABG/AVR-kombinasjonskirurgi på hjerte-thorax-ICU vil redusere tiden til ekstubering betydelig.

Langvarig intubasjon etter hjertekirurgi fortsetter å være en vanlig klinisk utfordring og er forbundet med betydelige risikoer og kostnader(1-5). Til tross for en Klasse I-anbefaling fra American College of Cardiology støttebehandling rettet mot tidlig postoperativ ekstubasjon etter lav til middels risiko koronararteriebypassgrafting (CABG) operasjoner (6), fortsetter en betydelig andel av pasientene å ha et forlenget forløp med hjerteintensivbehandling. enhet (CTICU) intubasjon(1). Residuell nevromuskulær blokade (NMB) fortsetter å være en av nøkkelfaktorene som fører til forlenget intubasjon etter hjertekirurgi(7). Det er også en betydelig bidragsyter til postoperative lunge- og respiratoriske komplikasjoner, inkludert hypoksi, obstruksjon av øvre luftveier; og redusert oksygenmetning - ofte utløser reintubasjon i intensivavdelinger (8-10). På grunn av den dype effekten som andre nevromuskulære reverseringsmidler enn Sugammadex har når de brukes i kombinasjon med muskarine acetylkolinreseptorantagonister på det autonome nervesystemet og pasientens hemodynamikk, brukes disse tradisjonelle reverseringsmidlene sjelden i pasientpopulasjonen for postoperativ hjertekirurgi (11) i motsetning til. til andre generelle kirurgiske tilfeller.

Sugammadex, et gamma-cyklodekstrin-legemiddel, reverserer raskt nevromuskulær blokade ved å innkapsle de ikke-depolariserende aminosteroidmidlene(12) og er ikke assosiert med kardiovaskulære effekter som ofte sees med tradisjonelle NMB-reverseringsmidler(13). Det kan også reversere NMB raskere og mer forutsigbart enn eksisterende agenter(14). Imidlertid har det vært sporadiske rapporter om hypotensjon(15), anafylaksi(16), forlenget en PTT(17) ved bruk av Sugammadex. I tillegg, selv om FDA for tiden lister Sugammadex som indisert for reversering av nevromuskulær blokade indusert av rokuronium og vekuronium hos voksne som gjennomgår kirurgi,(18), er bruken av det i post-hjertekirurgiske omgivelser begrenset på grunn av mangel på støttende data. I denne sammenhengen tar den nåværende studien som mål å teste effektiviteten til en pragmatisk og bredt anvendelig behandlingsvei for å forkorte tiden til ekstubering blant pasienter på hjerte-thorax-ICU som har gjennomgått isolert CABG, AVR eller CABG/AVR kombinasjonsprosedyre. Det FDA-godkjente pakningsvedlegget er vedlagt som vedlegg til denne søknaden.

Studiedesign: Prospektiv, randomisert, dobbeltblind, enkeltsenter placebokontrollert studie.

Antall deltakere: 110 påmeldte med antatt randomisering på 90 ved bruk av 1:1 randomisering mellom aktiv ingrediens (intervensjon) og kontrollarmer, som skal tildeles tilfeldig ved hjelp av en datamaskingenerert algoritme.

Emnerekruttering: Emner vil bli samtykket i samarbeidende kirurger eller i testing før opptak. Alt vil bli gjort for å gi samtykke fra forsøkspersonene før operasjonsdagen. Hvis en pasient blir henvist eller identifisert når som helst etter disse besøkene, kan de få samtykke i det preoperative området.

Anestesibehandling i henhold til protokoll: For innrullerte pasienter vil anestesibehandling overlates til den behandlende anestesiologen. I henhold til vår vanlige kliniske praksis, vil Rocuronium eller vecuronium bli brukt som den ikke-depolariserende NMB, og der sedasjon er ønsket og hensiktsmessig, vil pasientene bli overført til CTICU intubert og på en propofol-infusjon og/eller dexmedetomidin i henhold til vår vanlige kliniske behandling. øve på.

Ved ankomst til CTICU vil fastsettelse av fortsatt kvalifisering bli bestemt. Hvis beslutningen tas om å fortsette på en rask ekstubasjonsvei, vil kvalifiserte pasienter bli randomisert, undersøkelsesapotek vil bli kontaktet for studiemedisin. 30 minutter etter ICU-innleggelsen vil propofol bli seponert. Precedex kan fortsettes etter klinisk skjønn. Deltakeren vil bli randomisert til enten å motta Sugammadex eller placebo. En kvalitativ tog-av-fire-måling vil bli oppnådd. Administrasjonen av studien og placeboforbindelsene vil bli utført av CTICU-sykepleiere som vil motta stoffene på en blind måte fra avdelingsforskningsapoteket. Nivået av nevromuskulær blokade vil bli målt med akselerometer før og etter medikament/placebo administrering av forskningskoordinator. Dette gjøres ved å legge et ark over lemmet som testes, slik at det kliniske teamet forblir blindet for resultatene av medikament-/placeboadministrasjonen. Studiemedisinen vil bli levert av Merck. Pasienter vil bli initiert på SIMV med 40 % FiO2, tidalvolum 8-10 ml/kg og PEEP på 5.

Ti minutter etter medikamentadministrasjonen, hvis pasienten er i stand til å løfte hodet og forblir hemodynamisk stabil, vil pasienten gå over til CPAP-ventilasjonsmodus i 30 minutter. På slutten av CPAP-forsøket tidevolum, vil Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) og ABG bli vurdert. Pasienten vil ekstuberes dersom han/hun ikke er hypoksisk/hyperkarbisk, har RSBI<100 og har TV >300 cc. Den endelige kliniske beslutningen om å ekstubere pasientene vil bli tatt av CTICU-teamet.

Hvis en pasient ikke oppfyller 30-minutters CPAP-kriteriene, vil intensivavdelingen umiddelbart bli varslet. Ethvert forsøk vil bli gjort for å korrigere den underliggende årsaken til CPAP-svikt, og en umiddelbar revurdering vil bli foretatt slik intensivisten anser det som hensiktsmessig for å forsøke CPAP på nytt versus å fortsette med kontrollert mekanisk ventilasjon.

Det anslås konservativt at studiepersonellet vil randomisere 3 pasienter per uke, slik at datainnsamlingen kan fullføres innen 1 år etter studiestart. Dataanalyse og formidling av funn vil bli utført i løpet av de påfølgende 6 månedene av studieinstitusjonens etterforskere i henhold til publiseringsplanen nedenfor.

Blindede analyser av dataene vil bli utført av studieforskerne sammen med avdelingsstatistikeren ved Institutt for anestesiologi ved Yale School of Medicine.

Variabler/tidspunkter av interesse: Det primære utfallet er tiden til ekstubering, som vil være varigheten fra ankomst til intensivavdelingen til ekstuberingstidspunktet. Deltakernes blodtrykk, hjertefrekvens og utgang fra brystrøret vil bli sporet fra ankomst til CTICU til ekstubering i henhold til ICU-protokollen.

Statistiske metoder: Grunnlinjesammenlignbarhet. Vi forventer at randomiseringsprosessen vil gi noenlunde sammenlignbare grupper. Tilstrekkeligheten av randomiseringen vil imidlertid bli vurdert ved å sammenligne fordelingen av baseline demografiske og kliniske karakteristika blant intervensjonsgruppene. Sammenlignbarhet for kontinuerlige variabler vil bli undersøkt grafisk og ved oppsummerende statistikk (middelverdier, medianer, kvartiler osv.). Kategoriske variabler vil bli undersøkt ved å beregne frekvensfordelinger.

Foreslått statistisk test/analyse: Positivt skjeve variabler vil bli log-transformert før hypotesetesting. For det primære resultatet vil en tosidig Students t-test bli brukt for å sammenligne tiden til ekstubering mellom de to gruppene. Om nødvendig vil kovariatjustering gjøres ved bruk av multippel lineær regresjonsanalysemetode. Forskjeller mellom gjennomsnitt og 95 % konfidensintervaller vil bli estimert for å beskrive størrelsen på intervensjonsforskjellen mellom de to gruppene. Som en del av sensitivitetsanalyser vil utfallet av tid til ekstubering også bli analysert av Cox-regresjonsmodellen. For å sammenligne de kategoriske uønskede hendelsene mellom to grupper, vil kjikvadrattest eller Fishers eksakte test bli brukt.

Manglende data: Forebygging er den mest åpenbare og effektive måten å kontrollere skjevhet og tap av strøm fra manglende data. Derfor vil flere strategier (f.eks. rettidig dataregistrering og daglig rapport om manglende data) bli pålagt for å begrense sannsynligheten for at manglende data vil oppstå under denne studien. Denne protokollen vil følge intensjonen til å behandle prinsippet, og krever oppfølging av alle forsøkspersoner som er randomisert uavhengig av den faktiske behandlingen som mottas.

Effektanalyse: Våre "in-house" historiske data (n = 73) viste at etter ekskludering av uteliggere større enn 80. persentil, viste pasienter som gjennomgikk isolert CABG et gjennomsnitt på 8,39 timer til ekstubering (SD 2,89). Selv om vi forventer en Hawthorne-effekt som viser redusert tid til ekstubering i både den aktive og placebo-armen i denne studien, har vi konservativt valgt å opprettholde kraft basert på historiske data. Vi anslår derfor at 45 forsøkspersoner per gruppe vil gi oss 90 % kraft til å oppdage en klinisk relevant effektstørrelse på 2 timers forskjell mellom aktive og placebogrupper ved en alfaverdi på 0,05 ved bruk av en tosidig to-prøve t-test. For å tillate etter-samtykke, frafall før randomiseringsstudier, vil vi ta sikte på å registrere totalt 110 (90 + 20 = 110) emner.

Sensitivitetsanalyse per protokoll: Parallelt med den primære analysen, hvis eksklusjoner ovenfor forekommer etter randomisering, men før legemiddeladministrering, vil etterforskerne gjennomføre en parallell "per-protokoll" sensitivitetsanalyse.

Narkotikaforsyninger vil bli levert av sponsoren.

Rapportering av uønskede erfaringer: Gjennom hele studiens varighet vil forskerne følge god klinisk praksis og institusjonens retningslinjer. Pasientens vitale egenskaper vil bli kontinuerlig overvåket under og etter administrering av testmedikamentet. Et data- og sikkerhetsovervåkingstavle (DSMB) bestående av oversykepleieren og en overordnet kritisk omsorgsperson vil møtes månedlig for å diskutere alvorlige hendelser. Enhver forekomst av anafylaksi eller uforklarlig hypotensjon som krever initiering av pressorer eller hjertestimulering innen 5 minutter etter legemiddeladministrering vil bli rapportert og evaluert. Økning i produksjon av brystrør som anses som klinisk signifikant av kritisk omsorgsteamet vil bli registrert. Enhver av disse uønskede hendelsene vil utløse en analyse av DSMB. Hvis DSMB fastslår at studiemedikamentet kan forårsake en økning i uønskede hendelser, vil studien bli suspendert inntil DSMB er i stand til å gjennomgå hendelsene fullstendig og gi en anbefaling i samråd med Yale Human Investigations Committee. Den lokale Merck-forskningsrepresentanten vil også bli varslet om hendelsene. Hvis dataovervåkingsstyret og/eller institusjonsvurderingsutvalget (IRB) mener at studien er usikker, vil studien bli avbrutt.

Spesifikke sikkerhetshendelser som skal rapporteres under manuskriptforberedelse: For manuskriptforberedelse, frekvensen av hypotensjon, anafylaksi og blødning (dvs. Brystrørutgang) vil bli rapportert og sammenlignet mellom aktive grupper og placebogrupper.