Sugammadex und verkürzte Zeit bis zur Extubation

Primäres Wirksamkeitsziel: Nachweis einer kürzeren Zeit bis zur Extubation nach Ankunft auf der kardiothorakalen Intensivstation bei Patienten mit CABG, die Sugammadex 2 mg/kg im Vergleich zu Placebo erhalten.

Hypothesen: Wir gehen davon aus, dass die Anwendung von Sugammadex zur Aufhebung einer verbleibenden neuromuskulären Blockade bei Erwachsenen, die sich einer CABG-, AVR- oder CABG/AVR-Kombinationsoperation auf der kardiothorakalen Intensivstation unterziehen, die Zeit bis zur Extubation signifikant verkürzen wird.

Eine verlängerte Intubation nach einer Herzoperation ist nach wie vor eine häufige klinische Herausforderung und mit erheblichen Risiken und Kosten verbunden(1-5). Trotz einer Klasse-I-Empfehlung des American College of Cardiology, die auf eine frühe postoperative Extubation nach Koronararterien-Bypassoperationen (CABG) mit niedrigem bis mittlerem Risiko abzielt (6), wird ein beträchtlicher Anteil der Patienten weiterhin einer längeren kardiothorakalen Intensivbehandlung unterzogen Einheit (CTICU) Intubation(1). Die verbleibende neuromuskuläre Blockade (NMB) ist nach wie vor einer der Schlüsselfaktoren, die zu einer verlängerten Intubation nach einer Herzoperation führen(7). Es trägt auch wesentlich zu postoperativen pulmonalen und respiratorischen Komplikationen bei, einschließlich Hypoxie, Obstruktion der oberen Atemwege; und verringerte Sauerstoffsättigung – was häufig zu einer Reintubation auf Intensivstationen führt (8-10). Aufgrund der tiefgreifenden Auswirkungen, die andere neuromuskuläre Gegenmittel als Sugammadex haben, wenn sie in Kombination mit muskarinischen Acetylcholinrezeptorantagonisten auf das autonome Nervensystem und die Hämodynamik des Patienten angewendet werden, werden diese traditionellen Gegenmittel selten in der Patientenpopulation nach postoperativen Herzoperationen eingesetzt (11). zu anderen allgemeinen chirurgischen Fällen.

Sugammadex, ein Gamma-Cyclodextrin-Medikament, kehrt die neuromuskuläre Blockade schnell um, indem es die nicht-depolarisierenden Aminosteroide einkapselt(12) und nicht mit kardiovaskulären Wirkungen verbunden ist, die häufig bei herkömmlichen NMB-Umkehrmitteln beobachtet werden(13). Es kann NMB auch schneller und vorhersehbarer umkehren als bestehende Agenten(14). Es gab jedoch sporadische Berichte über Hypotonie(15), Anaphylaxie(16), Verlängerung einer PTT(17) bei der Anwendung von Sugammadex. Obwohl die FDA Sugammadex derzeit als Indikation für die Aufhebung einer durch Rocuronium und Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Erwachsenen auflistet, die sich einer Operation unterziehen(18), ist seine Verwendung in der postherzchirurgischen Umgebung aufgrund fehlender unterstützender Daten begrenzt. In diesem Zusammenhang zielt die vorliegende Studie darauf ab, die Wirksamkeit eines pragmatischen und breit anwendbaren Versorgungspfads zur Verkürzung der Zeit bis zur Extubation bei Patienten auf der kardiothorakalen Intensivstation zu testen, die sich einem isolierten CABG-, AVR- oder CABG/AVR-Kombinationsverfahren unterzogen haben. Die von der FDA zugelassene Packungsbeilage ist diesem Antrag als Anlage beigefügt.

Studiendesign: Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Einzelzentrumsstudie.

Anzahl der Teilnehmer: 110 eingeschrieben mit angenommener Randomisierung von 90 unter Verwendung einer 1:1-Randomisierung zwischen Wirkstoff (Intervention) und Kontrollarmen, die unter Verwendung eines computergenerierten Algorithmus zufällig zugewiesen werden.

Rekrutierung von Probanden: Die Probanden werden in den Büros der kooperierenden Chirurgen oder in Tests vor der Zulassung zugelassen. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die Probanden vor dem Tag der Operation zuzustimmen. Wenn ein Patient irgendwann nach diesen Besuchen überwiesen oder identifiziert wird, kann ihm im präoperativen Bereich zugestimmt werden.

Anästhesiemanagement gemäß Protokoll: Bei eingeschriebenen Patienten wird das Anästhesiemanagement dem Ermessen des behandelnden Anästhesiologen überlassen. Gemäß unserer üblichen klinischen Praxis werden Rocuronium oder Vecuronium als nicht-depolarisierendes NMB verwendet, und wenn eine Sedierung gewünscht und angemessen ist, werden die Patienten intubiert und mit einer Propofol-Infusion und/oder Dexmedetomidin gemäß unserer üblichen klinischen Praxis in die CTICU verlegt üben.

Bei der Ankunft des CTICU wird über die weitere Berechtigung entschieden. Wenn die Entscheidung getroffen wird, mit einer beschleunigten Extubation fortzufahren, werden geeignete Patienten randomisiert, und die Prüfapotheke wird wegen des Studienmedikaments kontaktiert. 30 Minuten nach Aufnahme auf die Intensivstation wird Propofol abgesetzt. Precedex kann nach klinischem Ermessen fortgesetzt werden. Der Teilnehmer wird randomisiert entweder Sugammadex oder Placebo erhalten. Es wird eine qualitative Viererzugmessung erhalten. Die Verabreichung der Studien- und Placebopräparate wird von CTICU-Krankenschwestern durchgeführt, die die Medikamente verblindet von der Forschungsapotheke der Abteilung erhalten. Das Ausmaß der neuromuskulären Blockade wird vor und nach der Arzneimittel-/Placebo-Verabreichung durch den Forschungskoordinator mit einem Beschleunigungsmesser gemessen. Dazu wird ein Laken über die zu testende Extremität gelegt, sodass das klinische Team gegenüber den Ergebnissen der Arzneimittel-/Placebo-Verabreichung blind bleibt. Das Studienmedikament wird von Merck bereitgestellt. Die Patienten werden mit SIMV mit 40 % FiO2, Tidalvolumina von 8–10 ml/kg und einem PEEP von 5 begonnen.

Wenn der Patient zehn Minuten nach der Arzneimittelverabreichung den Kopf heben kann und hämodynamisch stabil bleibt, wird der Patient für 30 Minuten in den CPAP-Beatmungsmodus umgeschaltet. Am Ende der CPAP-Studie werden die Tidalvolumina, der Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) und der ABG bewertet. Der Patient wird extubiert, wenn er/sie nicht hypoxisch/hyperkarb ist, einen RSBI < 100 und einen TV > 300 cc hat. Die endgültige klinische Entscheidung zur Extubation der Patienten wird vom CTICU-Team getroffen.

Wenn ein Patient die 30-Minuten-CPAP-Kriterien nicht erfüllt, wird der Intensivmediziner sofort benachrichtigt. Es wird jeder Versuch unternommen, die zugrunde liegende Ursache des CPAP-Versagens zu beheben, und eine umgehende Neubewertung wird nach Ermessen des Intensivmediziners vorgenommen, um einen erneuten Versuch mit CPAP gegenüber einer fortgesetzten kontrollierten mechanischen Beatmung zu unternehmen.

Es wird konservativ geschätzt, dass das Studienpersonal 3 Patienten pro Woche randomisieren wird, sodass die Datenerhebung innerhalb von 1 Jahr nach Studienbeginn abgeschlossen werden kann. Die Datenanalyse und Verbreitung der Ergebnisse wird in den folgenden 6 Monaten von den Prüfern der Studieneinrichtung gemäß dem untenstehenden Veröffentlichungsplan durchgeführt.

Verblindete Analysen der Daten werden von den Prüfärzten der Studie zusammen mit dem Abteilungsstatistiker in der Abteilung für Anästhesiologie der Yale School of Medicine durchgeführt.

Variablen/Zeitpunkte von Interesse: Das primäre Ergebnis ist die Zeit bis zur Extubation, d. h. die Dauer von der Ankunft auf der Intensivstation bis zum Zeitpunkt der Extubation. Der Blutdruck, die Herzfrequenz und die Thoraxdrainage der Teilnehmer werden von der Ankunft in der CTICU bis zur Extubation gemäß dem ICU-Protokoll verfolgt.

Statistische Methoden: Vergleichbarkeit der Vergleichsbasis. Wir erwarten, dass der Randomisierungsprozess einigermaßen vergleichbare Gruppen hervorbringen wird. Die Angemessenheit der Randomisierung wird jedoch beurteilt, indem die Verteilung der demografischen und klinischen Ausgangsmerkmale zwischen den Interventionsgruppen verglichen wird. Die Vergleichbarkeit für kontinuierliche Variablen wird grafisch und durch zusammenfassende Statistiken (Mittelwerte, Mediane, Quartile usw.) untersucht. Kategoriale Variablen werden durch Berechnung von Häufigkeitsverteilungen untersucht.

Vorgeschlagener statistischer Test/Analyse: Positiv schiefe Variablen werden vor dem Hypothesentest log-transformiert. Für das primäre Ergebnis wird ein zweiseitiger Student-t-Test verwendet, um die Zeit bis zur Extubation zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Falls erforderlich, wird eine Kovariatenanpassung unter Verwendung der Methode der multiplen linearen Regressionsanalyse vorgenommen. Unterschiede zwischen Mittelwerten und 95 %-Konfidenzintervallen werden geschätzt, um die Größe des Interventionsunterschieds zwischen den beiden Gruppen zu beschreiben. Im Rahmen von Sensitivitätsanalysen wird auch die Zeit bis zur Extubation mit dem Cox-Regressionsmodell analysiert. Um die kategorialen unerwünschten Ereignisse zwischen zwei Gruppen zu vergleichen, wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet.

Fehlende Daten: Prävention ist die naheliegendste und effektivste Methode, um Voreingenommenheit und Machtverlust durch fehlende Daten zu kontrollieren. Daher werden mehrere Strategien (z. B. rechtzeitige Dateneingabe und täglicher Bericht über fehlende Daten) auferlegt, um die Wahrscheinlichkeit zu begrenzen, dass während dieser Studie fehlende Daten auftreten. Dieses Protokoll folgt dem Intention-to-treat-Prinzip und erfordert eine Nachsorge aller randomisierten Patienten, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Behandlung.

Power-Analyse: Unsere „internen“ historischen Daten (n = 73) zeigten, dass nach Ausschluss von Ausreißern größer als das 80. Perzentil Patienten, die sich einer isolierten CABG unterzogen, im Mittel 8,39 Stunden bis zur Extubation aufwiesen (SD 2,89). Obwohl wir einen Hawthorne-Effekt erwarten, der eine verkürzte Zeit bis zur Extubation sowohl im aktiven als auch im Placebo-Arm der vorliegenden Studie zeigt, haben wir uns konservativ dafür entschieden, die Leistung basierend auf historischen Daten beizubehalten. Wir schätzen daher, dass 45 Probanden pro Gruppe uns 90 % Aussagekraft geben, um eine klinisch relevante Effektgröße von 2 Stunden Unterschied zwischen der aktiven und der Placebo-Gruppe bei einem Alpha-Wert von 0,05 unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests mit zwei Stichproben zu erkennen. Um einen Studienabbruch nach der Zustimmung und vor der Randomisierung zu ermöglichen, streben wir an, insgesamt 110 (90 + 20 = 110) Probanden einzuschreiben.

Pro-Protokoll-Sensitivitätsanalyse: Wenn die oben genannten Ausschlüsse nach der Randomisierung, aber vor der Arzneimittelverabreichung auftreten, führen die Prüfärzte parallel zur Primäranalyse eine parallele „Pro-Protokoll“-Sensitivitätsanalyse durch.

Die Medikamentenversorgung erfolgt durch den Sponsor.

Meldung von Nebenwirkungen: Während der gesamten Dauer der Studie halten sich die Forscher an die gute klinische Praxis und die Richtlinien der Institution. Die Vitalwerte des Patienten werden während und nach der Verabreichung des Testarzneimittels kontinuierlich überwacht. Ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB), bestehend aus der Oberschwester und einem leitenden Intensivpflegepersonal, trifft sich monatlich, um alle schwerwiegenden Vorfälle zu besprechen. Jegliches Auftreten von Anaphylaxie oder unerklärlicher Hypotonie, die die Einleitung von Druckmitteln oder Herzschrittmachern innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels erfordert, wird gemeldet und bewertet. Erhöhungen der Thoraxdrainageleistung, die vom Intensivpflegeteam als klinisch signifikant erachtet werden, werden notiert. Jedes dieser unerwünschten Ereignisse löst eine Analyse durch das DSMB aus. Wenn das DSMB feststellt, dass das Studienmedikament möglicherweise eine Zunahme unerwünschter Ereignisse verursacht, wird die Studie ausgesetzt, bis das DSMB in der Lage ist, die Ereignisse vollständig zu überprüfen und in Absprache mit dem Yale Human Investigations Committee eine Empfehlung abzugeben. Auch der örtliche Forschungsbeauftragte von Merck wird über die Veranstaltungen informiert. Wenn das Data Monitoring Board und/oder das Institutional Review Board (IRB) der Ansicht sind, dass die Studie unsicher ist, wird die Studie abgebrochen.

Spezifische Sicherheitsereignisse, die während der Manuskripterstellung gemeldet werden müssen: Für die Manuskripterstellung werden die Raten von Hypotonie, Anaphylaxie und Blutungen (d. h. Thoraxdrainage) wird berichtet und zwischen aktiver und Placebogruppe verglichen.