Sugammadex a zkrácená doba extubace

Primární cíl účinnosti: Prokázat rychlejší dobu do extubace po příjezdu na kardiotorakální JIP u pacientů s CABG, kteří dostávají Sugammadex 2 mg/kg ve srovnání s placebem.

Hypotézy: Předpokládáme, že použití Sugammadexu k reverzi reziduální neuromuskulární blokády u dospělých podstupujících CABG, AVR nebo kombinovanou operaci CABG/AVR na kardiotorakální JIP významně zkrátí dobu do extubace.

Prodloužená intubace po kardiochirurgickém výkonu je i nadále běžným klinickým problémem a je spojena s významnými riziky a náklady (1–5). Navzdory doporučení třídy I od American College of Cardiology podporující péči zaměřenou na časnou pooperační extubaci po operacích koronárního bypassu (CABG) s nízkým až středním rizikem [6] má značná část pacientů nadále prodloužený průběh kardiotorakální intenzivní péče. jednotka (CTICU) intubace(1). Reziduální neuromuskulární blokáda (NMB) je i nadále jedním z klíčových faktorů vedoucích k prodloužené intubaci po kardiochirurgickém výkonu(7). Významně také přispívá k pooperačním plicním a respiračním komplikacím včetně hypoxie, obstrukce horních cest dýchacích; a snížená saturace kyslíkem – často vyvolávající reintubaci na jednotkách intenzivní péče (8-10). Vzhledem k hlubokým účinkům, které mají jiné neuromuskulární reverzní látky než Sugammadex, když jsou použity v kombinaci s antagonisty muskarinových acetylcholinových receptorů na autonomní nervový systém a hemodynamiku pacienta, jsou tyto tradiční reverzní léky zřídka používány v populaci pacientů po operaci srdce (11) na rozdíl od k jiným obecným chirurgickým případům.

Sugammadex, gama-cyklodextrinový lék, rychle ruší neuromuskulární blokádu zapouzdřením nedepolarizujících aminosteroidů(12) a není spojen s kardiovaskulárními účinky, které jsou běžně pozorovány u tradičních látek reverzních NMB(13). Může také zvrátit NMB rychleji a předvídatelněji než stávající agenti(14). Sporadicky se však vyskytly případy hypotenze(15), anafylaxe(16), prodloužené PTT(17) při použití Sugammadexu. Kromě toho, ačkoli FDA v současné době uvádí Sugammadex jako indikovaný pro reverzi neuromuskulární blokády vyvolané rokuroniem a vekuroniem u dospělých podstupujících chirurgický zákrok,(18) jeho použití v podmínkách po kardiochirurgickém výkonu je omezené kvůli nedostatku podpůrných údajů. V této souvislosti si tato studie klade za cíl otestovat účinnost pragmatické a široce použitelné cesty péče ke zkrácení doby do extubace u pacientů na kardiotorakální JIP, kteří podstoupili izolovaný kombinovaný postup CABG, AVR nebo CABG/AVR. Příbalový leták schválený FDA je připojen jako příloha k této žádosti.

Design studie: Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s jedním centrem.

Počet účastníků: 110 zapsaných s předpokládanou randomizací 90 s použitím randomizace 1:1 mezi aktivní složkou (intervencí) a kontrolními rameny, které budou přiděleny náhodně pomocí počítačově generovaného algoritmu.

Nábor subjektů: Subjekty budou schváleny ve spolupracujících ordinacích chirurgů nebo v rámci předpřijímacího testování. Bude vynaloženo veškeré úsilí, aby subjekty souhlasily před dnem operace. Pokud je pacient odeslán nebo identifikován kdykoli po těchto návštěvách, může být schválen v předoperační oblasti.

Vedení anestezie podle protokolu: U zařazených pacientů bude vedení anestezie ponecháno na uvážení ošetřujícího poskytovatele anesteziologie. Podle naší obvyklé klinické praxe bude jako nedepolarizující NMB použit rokuronium nebo vekuronium a tam, kde je žádoucí a vhodná sedace, budou pacienti převezeni na CTICU intubovaní a na infuzi propofolu a/nebo dexmedetomidinu podle našich obvyklých klinických postupů. praxe.

Po příjezdu na CTICU bude rozhodnuto o pokračování způsobilosti. Pokud bude rozhodnuto pokračovat ve zrychlené extubaci, budou způsobilí pacienti randomizováni a bude kontaktována výzkumná lékárna pro studovaný lék. 30 minut po přijetí na JIP bude propofol vysazen. Precedex může pokračovat podle klinického uvážení. Účastník bude randomizován tak, aby dostal buď Sugammadex, nebo placebo. Bude získáno kvalitativní měření série čtyř. Podávání látek ze studie a placeba budou provádět sestry CTICU, které budou dostávat léky zaslepeným způsobem z lékárny pro výzkum oddělení. Úroveň neuromuskulární blokády bude měřena akcelerometrem před a po podání léku/placeba koordinátorem výzkumu. To bude provedeno umístěním listu na testovanou končetinu, takže klinický tým zůstane zaslepený vůči výsledkům podávání léku/placeba. Studovaný lék bude dodávat společnost Merck. Pacientům bude zahájena SIMV s 40% FiO2, dechovými objemy 8-10 ml/kg a PEEP 5.

Deset minut po podání léku, pokud je pacient schopen zvednout hlavu a zůstává hemodynamicky stabilní, bude pacient přepnut do režimu ventilace CPAP na 30 minut. Na konci pokusu CPAP budou hodnoceny dechové objemy, index rychlého mělkého dýchání (RSBI) a ABG. Pacient bude extubován, pokud není hypoxický/hyperkarbický, má RSBI<100 a TV >300 ccm. Konečné klinické rozhodnutí o extubaci pacientů přijme tým CTICU.

Pokud pacient nesplní 30minutová kritéria CPAP, bude o tom okamžitě informován intenzivista na JIP. Učiní se každý pokus o nápravu základní příčiny selhání CPAP a intenzivista provede okamžité přehodnocení, pokud to uzná za vhodné, aby se znovu pokusil o CPAP oproti pokračující řízené mechanické ventilaci.

Konzervativně se odhaduje, že personál studie randomizuje 3 pacienty týdně, což umožní dokončení sběru dat do 1 roku od zahájení studie. Analýza dat a šíření nálezů bude prováděno během následujících 6 měsíců výzkumnými pracovníky studijní instituce podle níže uvedeného publikačního plánu.

Zaslepenou analýzu dat provedou vyšetřovatelé studie spolu se statistikem oddělení na oddělení anesteziologie na lékařské fakultě Yale.

Proměnné/časové body zájmu: Primárním výsledkem je doba do extubace, což bude doba od příjezdu na JIP do doby extubace. Krevní tlak, srdeční frekvence a výstup z hrudní trubice účastníků budou sledovány od příjezdu na CTICU až do extubace podle protokolu JIP.

Statistické metody: Základní srovnatelnost. Očekáváme, že proces randomizace vytvoří přiměřeně srovnatelné skupiny. Přiměřenost randomizace však bude posouzena porovnáním distribuce výchozích demografických a klinických charakteristik mezi intervenčními skupinami. Srovnatelnost pro spojité proměnné bude zkoumána graficky a pomocí souhrnných statistik (průměry, mediány, kvartily atd.). Kategorické proměnné budou zkoumány výpočtem frekvenčních rozdělení.

Navrhovaný statistický test/analýza: Pozitivně zkreslené proměnné budou log-transformovány před testováním hypotézy. Pro primární výsledek bude použit oboustranný Studentův t-test k porovnání doby do extubace mezi těmito dvěma skupinami. V případě potřeby se provede úprava kovariát pomocí metody vícenásobné lineární regresní analýzy. Budou odhadnuty rozdíly mezi průměry a 95% intervaly spolehlivosti, aby se popsala velikost rozdílu intervencí mezi těmito dvěma skupinami. V rámci analýz citlivosti bude výsledek doby do extubace analyzován také Coxovým regresním modelem. Pro srovnání kategorických nežádoucích účinků mezi dvěma skupinami bude použit chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test.

Chybějící data: Prevence je nejzřejmější a nejefektivnější způsob kontroly zkreslení a ztráty výkonu z chybějících dat. Proto bude zavedeno několik strategií (např. včasné zadávání dat a každodenní hlášení chybějících dat), aby se omezila pravděpodobnost, že během této studie nastanou chybějící data. Tento protokol se bude řídit principem záměru léčit a vyžadovat sledování všech randomizovaných subjektů bez ohledu na skutečnou léčbu.

Analýza síly: Naše „interní“ historická data (n = 73) ukázala, že po vyloučení odlehlých hodnot větších než 80. percentil vykazovali pacienti podstupující izolovaný CABG průměr 8,39 hodiny do extubace (SD 2,89). Ačkoli očekáváme Hawthornův efekt, který demonstruje zkrácenou dobu do extubace v aktivní i placebové větvi této studie, konzervativně jsme zvolili zachování výkonu na základě historických údajů. Odhadujeme proto, že 45 subjektů na skupinu nám poskytne 90% sílu k detekci klinicky relevantního efektu o velikosti 2 hodin rozdílu mezi aktivními a placebovými skupinami při hodnotě alfa 0,05 pomocí oboustranného dvouvzorkového t-testu. Abychom umožnili po souhlasu, předrandomizační studie opustit studii, budeme se snažit zapsat celkem 110 (90 + 20 = 110) subjektů.

Analýza citlivosti podle protokolu: Souběžně s primární analýzou, pokud po randomizaci, ale před podáním léku dojde k vyloučení výše, provedou výzkumníci paralelní analýzu citlivosti „podle protokolu“.

Drogové zásoby zajistí sponzor.

Hlášení nežádoucích zkušeností: Po celou dobu trvání studie budou výzkumníci dodržovat správnou klinickou praxi a pokyny instituce. Vitální funkce pacienta budou průběžně monitorovány během a po podání testovaného léku. Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) složená z vrchní sestry a vyššího personálu kritické péče se bude scházet každý měsíc, aby projednala jakékoli závažné události. Jakýkoli výskyt anafylaxe nebo nevysvětlitelné hypotenze vyžadující zahájení presorů nebo srdeční stimulace do 5 minut po podání léku bude hlášen a vyhodnocen. Bude zaznamenáno zvýšení výkonu hrudní trubice považované týmem intenzivní péče za klinicky významné. Jakákoli z těchto nežádoucích událostí spustí analýzu DSMB. Pokud DSMB rozhodne, že studované léčivo může způsobovat nárůst nežádoucích příhod, studie bude pozastavena, dokud DSMB nebude moci plně přezkoumat události a vydat doporučení po konzultaci s Yale Human Investigations Committee. O událostech bude informován také místní zástupce společnosti Merck pro výzkum. Pokud komise pro monitorování dat a/nebo institucionální kontrolní komise (IRB) usoudí, že studie není bezpečná, studie bude přerušena.

Specifické bezpečnostní události, které mají být hlášeny během přípravy rukopisu: U přípravy rukopisu se uvádí míra hypotenze, anafylaxe a krvácení (tj. Výstup z hrudní trubice) bude hlášen a porovnán mezi aktivními skupinami a skupinami s placebem.