Sugammadex e riduzione del tempo di estubazione

Obiettivo primario di efficacia: dimostrare un tempo più rapido per l'estubazione dopo l'arrivo in terapia intensiva cardiotoracica in pazienti con CABG che ricevono Sugammadex 2 mg/kg rispetto al placebo.

Ipotesi: ipotizziamo che l'uso di Sugammadex per invertire il blocco neuromuscolare residuo negli adulti sottoposti a intervento chirurgico di CABG, AVR o CABG/AVR in terapia intensiva cardiotoracica ridurrà significativamente il tempo di estubazione.

L'intubazione prolungata dopo la cardiochirurgia continua ad essere una sfida clinica comune ed è associata a rischi e costi significativi(1-5). Nonostante una raccomandazione di classe I da parte dell'American College of Cardiology a sostegno delle cure dirette all'estubazione postoperatoria precoce dopo interventi chirurgici di bypass coronarico (CABG) a rischio medio-basso (6), una percentuale considerevole di pazienti continua ad avere un ciclo prolungato di terapia intensiva cardiotoracica unità (CTICU) intubazione(1). Il blocco neuromuscolare residuo (NMB) continua ad essere uno dei fattori chiave che portano all'intubazione prolungata dopo cardiochirurgia(7). È anche un contributo significativo alle complicanze polmonari e respiratorie postoperatorie tra cui ipossia, ostruzione delle vie aeree superiori; e diminuzione della saturazione di ossigeno, che spesso porta alla reintubazione nelle unità di terapia intensiva (8-10). A causa dei profondi effetti che gli agenti di inversione neuromuscolare diversi da Sugammadex hanno quando usati in combinazione con antagonisti del recettore muscarinico dell'acetilcolina sul sistema nervoso autonomo e sull'emodinamica del paziente, questi farmaci tradizionali di inversione sono usati raramente nella popolazione di pazienti sottoposti a cardiochirurgia postoperatoria (11) al contrario ad altri casi di chirurgia generale.

Sugammadex, un farmaco gamma-ciclodestrina, inverte rapidamente il blocco neuromuscolare incapsulando gli agenti aminosteroidi non depolarizzanti(12) e non è associato agli effetti cardiovascolari che sono comunemente osservati con i tradizionali agenti di inversione dell'NMB(13). Può anche invertire l'NMB in modo più rapido e prevedibile rispetto agli agenti esistenti(14). Tuttavia, ci sono state segnalazioni sporadiche di ipotensione(15), anafilassi(16), allungamento del PTT(17) con l'uso di Sugammadex. Inoltre, sebbene la FDA attualmente elenchi Sugammadex come indicato per l'inversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio e vecuronio negli adulti sottoposti a intervento chirurgico,(18) il suo uso nel contesto post cardiochirurgico è limitato a causa della mancanza di dati a supporto. In questo contesto, il presente studio si propone di testare l'efficacia di un percorso assistenziale pragmatico e ampiamente applicabile per ridurre i tempi di estubazione tra i pazienti in terapia intensiva cardiotoracica che sono stati sottoposti a procedura isolata di CABG, AVR o CABG/AVR. Il foglietto illustrativo approvato dalla FDA è allegato come appendice alla presente domanda.

Disegno dello studio: studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, a centro singolo, controllato con placebo.

Numero di partecipanti: 110 iscritti con presunta randomizzazione di 90 utilizzando una randomizzazione 1:1 tra principio attivo (intervento) e bracci di controllo, da assegnare in modo casuale utilizzando un algoritmo generato dal computer.

Reclutamento dei soggetti: i soggetti saranno acconsentiti negli uffici dei chirurghi collaboratori o nei test pre-ricovero. Verrà fatto ogni sforzo per consentire ai soggetti prima del giorno dell'intervento. Se un paziente viene indirizzato o identificato in qualsiasi momento dopo tali visite, può essere acconsentito nell'area preoperatoria.

Gestione dell'anestesia per protocollo: per i pazienti arruolati, la gestione dell'anestesia sarà lasciata alla discrezione del fornitore di anestesiologia presente. Secondo la nostra consueta pratica clinica, Rocuronio o vecuronio saranno utilizzati come NMB non depolarizzante e laddove la sedazione sia desiderata e appropriata, i pazienti saranno trasferiti al CTICU intubati e sottoposti a infusione di propofol e/o dexmedetomidina secondo la nostra consueta pratica clinica pratica.

All'arrivo del CTICU, verrà determinata la determinazione della continua ammissibilità. Se viene presa la decisione di continuare con un percorso di estubazione accelerato, i pazienti idonei verranno randomizzati e la farmacia sperimentale verrà contattata per il farmaco oggetto dello studio. 30 minuti dopo il ricovero in terapia intensiva, il propofol verrà interrotto. Precedex può essere continuato a discrezione clinica. Il partecipante verrà randomizzato per ricevere Sugammadex o placebo. Si otterrà una misurazione qualitativa del treno di quattro. La somministrazione dello studio e dei composti placebo sarà eseguita da infermieri CTICU che riceveranno i farmaci in cieco dalla farmacia di ricerca dipartimentale. Il livello di blocco neuromuscolare sarà misurato mediante accelerometro prima e dopo la somministrazione del farmaco/placebo da parte del coordinatore della ricerca. Ciò avverrà posizionando un lenzuolo sull'arto sottoposto a test, in modo che il team clinico rimanga cieco rispetto ai risultati della somministrazione del farmaco/placebo. Il farmaco in studio sarà fornito da Merck. I pazienti verranno avviati su SIMV con 40% di FiO2, volumi correnti 8-10 ml/kg e PEEP di 5.

Dieci minuti dopo la somministrazione del farmaco, se il paziente è in grado di sollevare la testa e rimane emodinamicamente stabile, il paziente passerà alla modalità di ventilazione CPAP per 30 minuti. Al termine della prova CPAP verranno valutati i volumi correnti, il Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) e l'emogasanalisi. Il paziente sarà estubato se non è ipossico/ipercapnico, ha RSBI<100 e TV >300 cc. La decisione clinica finale di estubare i pazienti sarà presa dal team CTICU.

Se un paziente non soddisfa i criteri CPAP di 30 minuti, l'intensivista in terapia intensiva verrà immediatamente informato. Verrà fatto ogni tentativo per correggere la causa alla base del fallimento della CPAP e verrà effettuata una pronta rivalutazione come ritenuto appropriato dall'intensivista per ritentare la CPAP rispetto alla continua ventilazione meccanica controllata.

Si stima prudentemente che il personale dello studio randomizzerà 3 pazienti a settimana consentendo il completamento della raccolta dei dati entro 1 anno dall'inizio dello studio. L'analisi dei dati e la diffusione dei risultati saranno condotte nei successivi 6 mesi dai ricercatori dell'istituto di studio secondo il piano di pubblicazione di seguito.

Le analisi in cieco dei dati saranno eseguite dagli investigatori dello studio insieme allo statistico dipartimentale del Dipartimento di Anestesiologia della Yale School of Medicine.

Variabili/punti di interesse temporali: l'esito primario è il tempo di estubazione, che sarà la durata dall'arrivo in terapia intensiva al tempo di estubazione. La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e l'uscita del tubo toracico dei partecipanti verranno monitorati dall'arrivo al CTICU fino all'estubazione secondo il protocollo ICU.

Metodi statistici: comparabilità di riferimento. Ci aspettiamo che il processo di randomizzazione produca gruppi ragionevolmente comparabili. Tuttavia, l'adeguatezza della randomizzazione sarà valutata confrontando la distribuzione delle caratteristiche demografiche e cliniche di base tra i gruppi di intervento. La comparabilità per variabili continue sarà esaminata graficamente e mediante statistiche riassuntive (medie, mediane, quartili, ecc.). Le variabili categoriali saranno esaminate calcolando le distribuzioni di frequenza.

Test/analisi statistici proposti: le variabili distorte positivamente saranno trasformate in log prima del test delle ipotesi. Per l'esito primario, verrà utilizzato un test t di Student a due code per confrontare il tempo di estubazione tra i due gruppi. Se necessario, l'adeguamento delle covariate verrà effettuato utilizzando il metodo dell'analisi di regressione lineare multipla. Le differenze tra le medie e gli intervalli di confidenza al 95% saranno stimate per descrivere l'entità della differenza di intervento tra i due gruppi. Nell'ambito delle analisi di sensibilità, l'esito del tempo all'estubazione sarà analizzato anche dal modello di regressione di Cox. Per confrontare gli eventi avversi categorici tra due gruppi, verrà utilizzato il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher.

Dati mancanti: la prevenzione è il modo più ovvio ed efficace per controllare la distorsione e la perdita di potere dai dati mancanti. Pertanto, verranno imposte diverse strategie (ad esempio, inserimento tempestivo dei dati e rapporto giornaliero sui dati mancanti) per limitare la probabilità che si verifichino dati mancanti durante questo studio. Questo protocollo seguirà l'intenzione di trattare il principio, richiedendo il follow-up di tutti i soggetti randomizzati indipendentemente dal trattamento effettivo ricevuto.

Analisi della potenza: i nostri dati storici "interni" (n = 73) hanno mostrato che dopo aver escluso valori anomali superiori all'80° percentile, i pazienti sottoposti a CABG isolato hanno mostrato una media di 8,39 ore prima dell'estubazione (SD 2,89). Sebbene prevediamo un effetto Hawthorne che dimostri un tempo ridotto all'estubazione sia nel braccio attivo che in quello placebo del presente studio, abbiamo prudentemente scelto di mantenere l'alimentazione sulla base dei dati storici. Stimiamo quindi che 45 soggetti per gruppo ci forniranno il 90% di potenza per rilevare una dimensione dell'effetto clinicamente rilevante di 2 ore di differenza tra gruppi attivi e placebo a un valore alfa di 0,05 utilizzando un t-test a due code su due campioni. Per consentire l'abbandono dello studio post-consenso e pre-randomizzazione, mireremo ad arruolare un totale di 110 (90 + 20 = 110) soggetti.

Analisi di sensibilità per protocollo: parallelamente all'analisi primaria, se le esclusioni di cui sopra si verificano dopo la randomizzazione ma prima della somministrazione del farmaco, i ricercatori condurranno un'analisi di sensibilità parallela "per protocollo".

Le forniture di farmaci saranno fornite dallo sponsor.

Segnalazione di esperienze avverse: per tutta la durata dello studio, i ricercatori aderiranno alla buona pratica clinica e alle linee guida dell'istituzione. I segni vitali del paziente saranno continuamente monitorati durante e dopo la somministrazione del farmaco in esame. Un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) composto dalla caposala e da uno staff senior di terapia intensiva si incontrerà mensilmente per discutere di eventuali eventi gravi. Verrà segnalata e valutata qualsiasi incidenza di anafilassi o ipotensione inspiegabile che richieda l'inizio di pressori o stimolazione cardiaca entro 5 minuti dalla somministrazione del farmaco. Verranno rilevati gli aumenti dell'uscita del tubo toracico considerati clinicamente significativi dal team di terapia intensiva. Ognuno di questi eventi avversi attiverà un'analisi da parte del DSMB. Se il DSMB determina che il farmaco in studio potrebbe causare un aumento degli eventi avversi, lo studio sarà sospeso fino a quando il DSMB non sarà in grado di esaminare completamente gli eventi e formulare una raccomandazione in consultazione con il Comitato per le indagini sull'uomo di Yale. Anche il rappresentante locale della ricerca Merck sarà informato degli eventi. Se il comitato di monitoraggio dei dati e/o il comitato di revisione istituzionale (IRB) ritengono che lo studio non sia sicuro, lo studio verrà interrotto.

Eventi di sicurezza specifici da segnalare durante la preparazione del manoscritto: per la preparazione del manoscritto, i tassi di ipotensione, anafilassi e sanguinamento (ad es. Uscita del tubo toracico) verrà riportato e confrontato tra gruppi attivi e placebo.