Sugamadex e tempo reduzido para extubação

Objetivo Primário de Eficácia: Demonstrar um tempo mais rápido para a extubação após a chegada na UTI cardiotorácica em pacientes submetidos a CABG que recebem Sugamadex 2mg/kg em comparação com placebo.

Hipóteses: Nossa hipótese é que o uso de Sugamadex para reversão do bloqueio neuromuscular residual em adultos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, AVR ou cirurgia combinada CABG/AVR na UTI cardiotorácica diminuirá significativamente o tempo até a extubação.

A intubação prolongada após cirurgia cardíaca continua sendo um desafio clínico comum e está associada a riscos e custos significativos(1-5). Apesar de uma recomendação de Classe I do American College of Cardiology apoiar cuidados direcionados à extubação pós-operatória precoce após cirurgias de revascularização miocárdica (CABG) de baixo a médio risco (6), uma proporção considerável de pacientes continua a ter um curso prolongado de cuidados intensivos cardiotorácicos unidade de intubação (UTI)(1). O bloqueio neuromuscular (BNM) residual continua sendo um dos principais fatores que levam à intubação prolongada após cirurgia cardíaca(7). É também um contribuinte significativo para complicações pulmonares e respiratórias pós-operatórias, incluindo hipóxia, obstrução das vias aéreas superiores; e diminuição da saturação de oxigênio - muitas vezes levando à reintubação em unidades de terapia intensiva(8-10). Devido aos efeitos profundos que os agentes de reversão neuromusculares além do Sugamadex têm quando usados ​​em combinação com antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina no sistema nervoso autônomo e na hemodinâmica do paciente, essas drogas de reversão tradicionais raramente são usadas na população de pacientes pós-operatório de cirurgia cardíaca (11) em oposição a outros casos cirúrgicos gerais.

O sugamadex, um fármaco gama-ciclodextrina, reverte rapidamente o bloqueio neuromuscular ao encapsular os agentes aminoesteróides não despolarizantes(12) e não está associado a efeitos cardiovasculares que são comumente observados com agentes reversores tradicionais de BNM(13). Também pode reverter o BNM de forma mais rápida e previsível do que os agentes existentes(14). Entretanto, há relatos esporádicos de hipotensão(15), anafilaxia(16), prolongamento do PTT(17) com o uso de Sugamadex. Além disso, embora o FDA atualmente liste o Sugamadex como indicado para reversão do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio e vecurônio em adultos submetidos a cirurgia,(18) seu uso no cenário pós-cirurgia cardíaca é limitado devido à falta de dados de suporte. Nesse contexto, o presente estudo tem como objetivo testar a eficácia de uma via de cuidado pragmática e amplamente aplicável para encurtar o tempo até a extubação entre pacientes na UTI cardiotorácica que foram submetidos a CRM isolada, AVR ou procedimento combinado CABG/AVR. O folheto informativo aprovado pela FDA está anexado como um apêndice a este pedido.

Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, único centro controlado por placebo.

Número de participantes: 110 inscritos com randomização assumida de 90 usando randomização 1:1 entre ingrediente ativo (intervenção) e braços de controle, a serem designados aleatoriamente usando um algoritmo gerado por computador.

Recrutamento de participantes: Os participantes serão consentidos nos consultórios dos cirurgiões colaboradores ou em testes de pré-admissão. Todo esforço será feito para consentir os participantes antes do dia da cirurgia. Se um paciente for encaminhado ou identificado a qualquer momento após essas visitas, ele poderá ser consentido na área pré-operatória.

Manejo anestésico por protocolo: Para pacientes inscritos, o manejo anestésico ficará a critério do anestesista responsável. De acordo com nossa prática clínica usual, rocurônio ou vecurônio será usado como BNM não despolarizante e quando a sedação for desejada e apropriada, os pacientes serão transferidos para a UTIC intubados e com infusão de propofol e/ou dexmedetomidina de acordo com nossa prática clínica habitual. prática.

Após a chegada da CTICU, a determinação da elegibilidade contínua será determinada. Se for tomada a decisão de continuar em uma via de extubação rápida, os pacientes elegíveis serão randomizados, a farmácia experimental será contatada para o medicamento do estudo. 30 minutos após a admissão na UTI, o propofol será suspenso. Precedex pode ser continuado por critério clínico. O participante será randomizado para receber Sugamadex ou placebo. Uma medição qualitativa de sequência de quatro será obtida. A administração dos compostos de estudo e placebo será realizada por enfermeiros da CTICU que receberão os medicamentos de forma cega da farmácia de pesquisa do departamento. O nível de bloqueio neuromuscular será medido por acelerômetro antes e após a administração do medicamento/placebo pelo coordenador da pesquisa. Isso será feito colocando um lençol sobre o membro a ser testado, de modo que a equipe clínica permaneça cega aos resultados da administração do medicamento/placebo. O medicamento do estudo será fornecido pela Merck. Os pacientes serão iniciados em SIMV com 40% de FiO2, volumes correntes de 8-10 ml/kg e PEEP de 5.

Dez minutos após a administração do medicamento, se o paciente for capaz de levantar a cabeça e permanecer estável hemodinamicamente, o paciente passará para o modo de ventilação CPAP por 30 minutos. No final do teste de CPAP, os volumes correntes, o Índice de Respiração Rápida Rasa (RSBI) e o ABG serão avaliados. O paciente será extubado se não for hipóxico/hipercárbico, tiver IRRS <100 e TV >300 cc. A decisão clínica final de extubar os pacientes será tomada pela equipe da UTIC.

Se um paciente falhar nos critérios de CPAP de 30 minutos, o intensivista da UTI será imediatamente notificado. Serão feitas todas as tentativas para corrigir a causa subjacente da falha do CPAP, e uma reavaliação imediata será feita conforme considerado apropriado pelo intensivista para tentar novamente o CPAP em vez de continuar com a ventilação mecânica controlada.

Estima-se conservadoramente que o pessoal do estudo randomizará 3 pacientes por semana, permitindo que a coleta de dados seja concluída em 1 ano após o início do estudo. A análise de dados e a divulgação dos resultados serão realizadas nos 6 meses subsequentes pelos investigadores da instituição de estudo de acordo com o plano de publicação abaixo.

Análises cegas dos dados serão realizadas pelos investigadores do estudo juntamente com o estatístico do departamento no Departamento de Anestesiologia da Escola de Medicina de Yale.

Variáveis/Tempos de Interesse: O desfecho primário é o tempo para extubação, que será a duração desde a chegada à UTI até o tempo de extubação. A pressão arterial, a frequência cardíaca e a saída do tubo torácico dos participantes serão monitoradas desde a chegada à CTICU até a extubação de acordo com o protocolo da UTI.

Métodos estatísticos: Comparabilidade de linha de base. Esperamos que o processo de randomização produza grupos razoavelmente comparáveis. No entanto, a adequação da randomização será avaliada comparando a distribuição das características demográficas e clínicas basais entre os grupos de intervenção. A comparabilidade de variáveis ​​contínuas será examinada graficamente e por estatísticas resumidas (médias, medianas, quartis, etc.). As variáveis ​​categóricas serão examinadas por meio do cálculo de distribuições de frequência.

Teste/análise estatística proposta: Variáveis ​​com distorção positiva serão transformadas em log antes do teste de hipótese. Para o desfecho primário, um teste t de Student bilateral será usado para comparar o tempo até a extubação entre os dois grupos. Se necessário, o ajuste de covariáveis ​​será feito usando o método de análise de regressão linear múltipla. Diferenças entre médias e intervalos de confiança de 95% serão estimadas para descrever a magnitude da diferença de intervenção entre os dois grupos. Como parte das análises de sensibilidade, o resultado do tempo até a extubação também será analisado pelo modelo de regressão de Cox. Para comparar os eventos adversos categóricos entre dois grupos, será utilizado o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

Dados ausentes: a prevenção é a maneira mais óbvia e eficaz de controlar o viés e a perda de poder dos dados ausentes. Portanto, várias estratégias (por exemplo, entrada de dados oportuna e relatório diário de dados ausentes) serão impostas para limitar a probabilidade de ocorrência de dados ausentes durante este estudo. Este protocolo seguirá o princípio da intenção de tratar, exigindo o acompanhamento de todos os indivíduos randomizados, independentemente do tratamento efetivamente recebido.

Análise de poder: Nossos dados históricos "in-house" (n = 73) mostraram que, após a exclusão de outliers maiores que o percentil 80, os pacientes submetidos a CABG isolada demonstraram uma média de 8,39 horas até a extubação (DP 2,89). Embora prevejamos um efeito Hawthorne demonstrando tempo reduzido para extubação nos braços ativo e placebo do presente estudo, optamos conservadoramente por manter o poder com base em dados históricos. Portanto, estimamos que 45 indivíduos por grupo nos darão 90% de poder para detectar um tamanho de efeito clinicamente relevante de 2 horas de diferença entre os grupos ativo e placebo em um valor alfa de 0,05 usando um teste t bilateral de duas amostras. Para permitir o abandono do estudo pós-consentimento e pré-randomização, pretendemos inscrever um total de 110 (90 + 20 = 110) indivíduos.

Análise de sensibilidade por protocolo: Em paralelo com a análise primária, se as exclusões acima ocorrerem após a randomização, mas antes da administração do medicamento, os investigadores realizarão uma análise de sensibilidade "por protocolo" paralela.

Os medicamentos serão fornecidos pelo patrocinador.

Relato de experiências adversas: Durante todo o estudo, os pesquisadores seguirão as boas práticas clínicas e as diretrizes da instituição. Os sinais vitais do paciente serão continuamente monitorados durante e após a administração do medicamento de teste. Um conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB), composto pela enfermeira-chefe e uma equipe sênior de cuidados intensivos, se reunirá mensalmente para discutir quaisquer eventos graves. Qualquer incidência de anafilaxia ou hipotensão inexplicada que requeira o início de pressores ou estimulação cardíaca dentro de 5 minutos após a administração do medicamento será relatada e avaliada. Aumentos no débito do dreno torácico considerados clinicamente significativos pela equipe de cuidados intensivos serão observados. Qualquer um desses eventos adversos desencadeará uma análise pelo DSMB. Se o DSMB determinar que o medicamento do estudo pode estar causando um aumento nos eventos adversos, o estudo será suspenso até que o DSMB seja capaz de revisar completamente os eventos e fazer uma recomendação em consulta com o Yale Human Investigations Committee. O representante de pesquisa local da Merck também será notificado sobre os eventos. Se o conselho de monitoramento de dados e/ou o conselho de revisão institucional (IRB) considerar que o estudo não é seguro, o estudo será interrompido.

Eventos de segurança específicos a serem relatados durante a preparação do manuscrito: Para a preparação do manuscrito, as taxas de hipotensão, anafilaxia e sangramento (ou seja, Saída do tubo torácico) serão relatados e comparados entre os grupos ativo e placebo.