Sugammadeks i skrócony czas do ekstubacji

Główny cel dotyczący skuteczności: Wykazanie krótszego czasu do ekstubacji po przybyciu na oddział kardio-torakochirurgiczny OIOM u pacjentów po CABG, którzy otrzymują sugammadeks w dawce 2 mg/kg w porównaniu z placebo.

Hipotezy: Stawiamy hipotezę, że zastosowanie Sugammadeksu w celu zniesienia resztkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego u dorosłych poddawanych zabiegom CABG, AVR lub CABG/AVR na OIOM znacząco skróci czas do ekstubacji.

Przedłużająca się intubacja po operacjach kardiochirurgicznych nadal stanowi powszechne wyzwanie kliniczne i wiąże się ze znacznym ryzykiem oraz kosztami(1-5). Pomimo rekomendacji klasy I American College of Cardiology wspierającej opiekę ukierunkowaną na wczesną ekstubację po operacjach pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) o niskim lub średnim ryzyku (6), znaczna część pacjentów nadal jest poddawana przedłużonej intensywnej terapii kardiochirurgicznej intubacja jednostki (CTICU)(1). Resztkowa blokada nerwowo-mięśniowa (NMB) pozostaje jednym z kluczowych czynników prowadzących do wydłużenia czasu intubacji po operacjach kardiochirurgicznych(7). Jest również istotnym czynnikiem przyczyniającym się do pooperacyjnych powikłań płucnych i oddechowych, w tym niedotlenienia, niedrożności górnych dróg oddechowych; i zmniejszone nasycenie tlenem – często skłaniające do ponownej intubacji na oddziałach intensywnej opieki(8-10). Ze względu na głęboki wpływ środków odwracających działanie nerwowo-mięśniowe innych niż sugammadeks, gdy są stosowane w połączeniu z antagonistami receptora muskarynowego acetylocholiny, na autonomiczny układ nerwowy i hemodynamikę pacjenta, te tradycyjne leki odwracające są rzadko stosowane w populacji pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych (11), w przeciwieństwie do do innych ogólnych przypadków chirurgicznych.

Sugammadeks, lek gamma-cyklodekstryny, szybko odwraca blokadę nerwowo-mięśniową poprzez kapsułkowanie niedepolaryzujących aminosteroidów(12) i nie wiąże się z efektami sercowo-naczyniowymi, które są powszechnie obserwowane w przypadku tradycyjnych środków odwracających NMB(13). Może również odwrócić NMB szybciej iw bardziej przewidywalny sposób niż istniejące środki(14). Jednak sporadycznie zgłaszano przypadki hipotonii(15), anafilaksji(16), wydłużenia PTT(17) po zastosowaniu Sugammadeksu. Ponadto, chociaż FDA obecnie wymienia Sugammadeks jako wskazany do odwracania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium i wekuronium u dorosłych poddawanych zabiegom chirurgicznym(18), jego stosowanie w warunkach po operacjach kardiochirurgicznych jest ograniczone ze względu na brak odpowiednich danych. W tym kontekście niniejsze badanie ma na celu przetestowanie skuteczności pragmatycznej i szeroko stosowanej ścieżki opieki w celu skrócenia czasu do ekstubacji wśród pacjentów na OIOM-ie klatki piersiowej, którzy przeszli izolowaną procedurę CABG, AVR lub CABG/AVR. Zatwierdzona przez FDA ulotka dołączona do opakowania stanowi załącznik do niniejszego wniosku.

Projekt badania: Prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, jednoośrodkowe badanie kontrolowane placebo.

Liczba uczestników: 110 zarejestrowanych z założoną randomizacją 90 przy użyciu randomizacji 1:1 między składnikiem aktywnym (interwencja) a ramionami kontrolnymi, do losowego przydzielenia przy użyciu algorytmu wygenerowanego komputerowo.

Rekrutacja przedmiotów: Zgoda na pacjentów zostanie uzyskana w współpracujących gabinetach chirurgów lub podczas testów przed przyjęciem. Dołożymy wszelkich starań, aby wyrazić zgodę pacjentów przed dniem operacji. Jeśli pacjent zostanie skierowany lub zidentyfikowany w dowolnym momencie po tych wizytach, może on uzyskać zgodę w obszarze przedoperacyjnym.

Zarządzanie anestezjologiczne zgodnie z protokołem: W przypadku włączonych pacjentów zarządzanie anestezjologiczne będzie pozostawione do uznania prowadzącego anestezjologa. Zgodnie z naszą zwykłą praktyką kliniczną jako niedepolaryzujący NMB będzie stosowany rokuronium lub wekuronium, a tam, gdzie pożądana i właściwa jest sedacja. ćwiczyć.

Po przybyciu CTICU zostanie ustalone ustalenie dalszego kwalifikowalności. Jeśli zostanie podjęta decyzja o kontynuacji szybkiej ścieżki ekstubacji, kwalifikujący się pacjenci zostaną przydzieleni losowo, a apteka eksperymentalna zostanie poinformowana o badanym leku. 30 minut po przyjęciu na OIT zostanie odstawiony propofol. Precedex można kontynuować według uznania klinicznego. Uczestnik zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej Sugammadeks lub placebo. Otrzymany zostanie jakościowy ciąg czterech pomiarów. Podawanie związków badanych i placebo będzie wykonywane przez pielęgniarki CTICU, które otrzymają leki w sposób zaślepiony z wydziałowej apteki badawczej. Poziom blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego będzie mierzony akcelerometrem przed i po podaniu leku/placebo przez koordynatora badań. Odbywa się to poprzez nałożenie prześcieradła na badaną kończynę, tak aby zespół kliniczny pozostał ślepy na wyniki podania leku/placebo. Badany lek zostanie dostarczony przez firmę Merck. Pacjenci zostaną rozpoczęci na SIMV z 40% FiO2, objętościami oddechowymi 8-10 ml/kg i PEEP 5.

Dziesięć minut po podaniu leku, jeśli pacjent jest w stanie unieść głowę i pozostaje stabilny hemodynamicznie, zostanie przełączony na tryb wentylacji CPAP na 30 minut. Pod koniec próby CPAP zostaną ocenione objętości oddechowe, wskaźnik szybkiego płytkiego oddechu (RSBI) i ABG. Pacjent zostanie ekstubowany, jeśli nie ma hipoksji/hiperkarbii, ma RSBI <100 i TV >300 cm3. Ostateczną decyzję kliniczną o ekstubacji pacjentów podejmie zespół CTICU.

Jeśli pacjent nie spełni kryteriów 30-minutowego CPAP, lekarz intensywnej terapii OIOM zostanie natychmiast powiadomiony. Zostanie podjęta każda próba usunięcia podstawowej przyczyny niepowodzenia CPAP, a specjalista ds. intensywnej terapii zostanie niezwłocznie poddany ponownej ocenie, jeśli uzna to za stosowne, aby ponownie podjąć próbę zastosowania CPAP w porównaniu z kontynuacją kontrolowanej wentylacji mechanicznej.

Ostrożnie szacuje się, że personel badawczy będzie randomizował 3 pacjentów tygodniowo, co pozwoli na zakończenie gromadzenia danych w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania. Analiza danych i rozpowszechnianie wyników będą prowadzone w ciągu kolejnych 6 miesięcy przez badaczy instytucji badawczej zgodnie z poniższym planem publikacji.

Zaślepione analizy danych zostaną przeprowadzone przez badaczy wraz z wydziałowym statystykiem w Departamencie Anestezjologii w Yale School of Medicine.

Zmienne/Czasowe punkty zainteresowania: Głównym wynikiem jest czas do ekstubacji, czyli czas od przybycia na OIOM do czasu ekstubacji. Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i wydalanie przez klatkę piersiową uczestników będą śledzone od przybycia do CTICU do ekstubacji zgodnie z protokołem OIOM.

Metody statystyczne: porównywalność linii bazowych. Oczekujemy, że proces randomizacji stworzy rozsądnie porównywalne grupy. Jednak adekwatność randomizacji zostanie oceniona poprzez porównanie rozkładu wyjściowych cech demograficznych i klinicznych między grupami interwencyjnymi. Porównywalność zmiennych ciągłych zostanie zbadana graficznie oraz za pomocą statystyk podsumowujących (średnie, mediany, kwartyle itp.). Zmienne kategorialne zostaną zbadane poprzez obliczenie rozkładów częstości.

Proponowany test/analiza statystyczna: Dodatnio skośne zmienne zostaną poddane transformacji logarytmicznej przed testowaniem hipotezy. W przypadku głównego wyniku zostanie zastosowany dwustronny test t-Studenta w celu porównania czasu do ekstubacji między dwiema grupami. W razie potrzeby zostanie dokonana korekta współzmiennych przy użyciu metody analizy wielokrotnej regresji liniowej. Różnice między średnimi i 95% przedziałami ufności zostaną oszacowane w celu opisania wielkości różnicy interwencji między dwiema grupami. W ramach analizy wrażliwości wynik czasu do ekstubacji zostanie również przeanalizowany za pomocą modelu regresji Coxa. Aby porównać kategoryczne zdarzenia niepożądane między dwiema grupami, zostanie zastosowany test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera.

Brakujące dane: zapobieganie jest najbardziej oczywistym i skutecznym sposobem kontrolowania stronniczości i utraty mocy z powodu brakujących danych. W związku z tym zostanie nałożonych kilka strategii (np. terminowe wprowadzanie danych i codzienne zgłaszanie brakujących danych), aby ograniczyć prawdopodobieństwo wystąpienia brakujących danych podczas tego badania. Protokół ten będzie zgodny z zasadą zamiaru leczenia, wymagając obserwacji wszystkich pacjentów zrandomizowanych, niezależnie od faktycznie otrzymanego leczenia.

Analiza mocy: Nasze „wewnętrzne” dane historyczne (n = 73) wykazały, że po wykluczeniu wartości odstających większych niż 80 percentyl u pacjentów poddawanych izolowanemu CABG średni czas do ekstubacji wynosił 8,39 godziny (SD 2,89). Chociaż przewidujemy efekt Hawthorne'a wykazujący skrócony czas do ekstubacji zarówno w grupie aktywnej, jak i placebo w niniejszym badaniu, konserwatywnie zdecydowaliśmy się utrzymać moc w oparciu o dane historyczne. Dlatego szacujemy, że 45 osób na grupę da nam 90% mocy do wykrycia istotnej klinicznie wielkości efektu 2-godzinnej różnicy między grupami aktywnymi i placebo przy wartości alfa 0,05 przy użyciu dwustronnego testu t dla dwóch próbek. Aby umożliwić uzyskanie zgody po zakończeniu badania przed randomizacją, będziemy dążyć do zapisania łącznie 110 (90 + 20 = 110) pacjentów.

Analiza wrażliwości według protokołu: Równolegle z analizą pierwotną, jeśli powyższe wykluczenia wystąpią po randomizacji, ale przed podaniem leku, badacze przeprowadzą równoległą analizę wrażliwości „zgodnie z protokołem”.

Zapasy leków zapewni sponsor.

Zgłaszanie działań niepożądanych: Przez cały czas trwania badania badacze będą przestrzegać dobrej praktyki klinicznej i wytycznych instytucji. Parametry życiowe pacjenta będą stale monitorowane podczas i po podaniu badanego leku. Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo (DSMB) składająca się z przełożonej pielęgniarek i starszego personelu opieki krytycznej będzie spotykać się co miesiąc w celu omówienia wszelkich poważnych zdarzeń. Każdy przypadek anafilaksji lub niewyjaśnionego niedociśnienia tętniczego wymagającego zastosowania presyjnych lub stymulacji serca w ciągu 5 minut od podania leku zostanie zgłoszony i oceniony. Zostanie odnotowany wzrost wydalania rurek w klatce piersiowej, który zespół intensywnej terapii uzna za klinicznie istotny. Każde z tych zdarzeń niepożądanych spowoduje przeprowadzenie analizy przez DSMB. Jeśli DSMB ustali, że badany lek może powodować wzrost zdarzeń niepożądanych, badanie zostanie zawieszone do czasu, gdy DSMB będzie w stanie w pełni przeanalizować zdarzenia i wydać zalecenie w porozumieniu z Yale Human Investigations Committee. Lokalny przedstawiciel firmy Merck ds. badań również zostanie powiadomiony o wydarzeniach. Jeśli rada monitorująca dane i/lub instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB) uznają, że badanie jest niebezpieczne, badanie zostanie przerwane.

Konkretne zdarzenia związane z bezpieczeństwem, które należy zgłaszać podczas przygotowywania manuskryptu: W przypadku przygotowywania manuskryptu częstość występowania niedociśnienia, anafilaksji i krwawień (tj. Wyjście z rurki w klatce piersiowej) zostanie zgłoszone i porównane między grupami aktywnymi i placebo.