Sugammadex en kortere tijd tot extubatie

Primaire werkzaamheidsdoelstelling: demonstreren van een snellere tijd tot extubatie na aankomst op de cardiothoracale ICU bij patiënten met een CABG die Sugammadex 2 mg/kg krijgen in vergelijking met placebo.

Hypothesen: We veronderstellen dat het gebruik van Sugammadex voor het opheffen van resterende neuromusculaire blokkade bij volwassenen die een CABG-, AVR- of CABG/AVR-combinatieoperatie ondergaan op de cardiothoracale ICU, de tijd tot extubatie aanzienlijk zal verkorten.

Langdurige intubatie na hartchirurgie blijft een veel voorkomende klinische uitdaging en gaat gepaard met aanzienlijke risico's en kosten(1-5). Ondanks een klasse I-aanbeveling van het American College of Cardiology ter ondersteuning van zorg gericht op vroege postoperatieve extubatie na coronaire bypassoperaties (CABG) met een laag tot gemiddeld risico (6), blijft een aanzienlijk deel van de patiënten een langdurige cardiothoracale intensieve zorg ondergaan. unit (CTICU) intubatie(1). Resterende neuromusculaire blokkade (NMB) blijft een van de belangrijkste factoren die leiden tot langdurige intubatie na hartchirurgie(7). Het levert ook een belangrijke bijdrage aan postoperatieve pulmonale en respiratoire complicaties, waaronder hypoxie, obstructie van de bovenste luchtwegen; en verminderde zuurstofverzadiging - vaak aanleiding tot retubatie op intensive care-afdelingen (8-10). Vanwege de diepgaande effecten die andere neuromusculaire omkeringsmiddelen dan Sugammadex hebben wanneer ze worden gebruikt in combinatie met muscarine-acetylcholinereceptorantagonisten op het autonome zenuwstelsel en de hemodynamiek van de patiënt, worden deze traditionele omkeringsmiddelen zelden gebruikt in de patiëntenpopulatie na een hartoperatie (11) in tegenstelling tot naar andere algemene chirurgische gevallen.

Sugammadex, een geneesmiddel met gamma-cyclodextrine, heft snel de neuromusculaire blokkade op door de niet-depolariserende aminosteroïden in te kapselen(12) en wordt niet geassocieerd met cardiovasculaire effecten die vaak worden gezien met traditionele NMB-omkeermiddelen(13). Het kan NMB ook sneller en voorspelbaarder terugdraaien dan bestaande agenten(14). Er zijn echter sporadische meldingen geweest van hypotensie(15), anafylaxie(16), verlengde PTT(17) bij het gebruik van Sugammadex. Bovendien, hoewel de FDA Sugammadex momenteel vermeldt als geïndiceerd voor het opheffen van neuromusculaire blokkade veroorzaakt door rocuronium en vecuronium bij volwassenen die een operatie ondergaan(18), is het gebruik ervan in de setting na hartchirurgie beperkt vanwege een gebrek aan ondersteunende gegevens. In deze context beoogt de huidige studie de effectiviteit te testen van een pragmatisch en breed toepasbaar zorgpad voor het verkorten van de tijd tot extubatie bij patiënten op de cardiothoracale ICU die een geïsoleerde CABG-, AVR- of CABG/AVR-combinatieprocedure hebben ondergaan. De door de FDA goedgekeurde bijsluiter is als bijlage bij deze aanvraag gevoegd.

Onderzoeksopzet: prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in één centrum.

Aantal deelnemers: 110 ingeschreven met veronderstelde randomisatie van 90 met behulp van 1:1 randomisatie tussen actieve ingrediënt (interventie) en controle-armen, willekeurig toe te wijzen met behulp van een door een computer gegenereerd algoritme.

Werving van proefpersonen: proefpersonen zullen worden goedgekeurd in de samenwerkende chirurgenkantoren of tijdens pre-toelatingstests. Alles zal in het werk worden gesteld om de proefpersonen vóór de dag van de operatie toestemming te geven. Als een patiënt op enig moment na die bezoeken wordt doorverwezen of geïdentificeerd, kan toestemming worden gegeven in het preoperatieve gebied.

Anesthesiebeheer volgens protocol: Voor ingeschreven patiënten wordt het anesthesiebeheer overgelaten aan het oordeel van de behandelende anesthesist. Volgens onze gebruikelijke klinische praktijk zal Rocuronium of vecuronium worden gebruikt als de niet-depolariserende NMB en daar waar sedatie gewenst en passend is, zullen de patiënten worden overgebracht naar de CTICU, geïntubeerd en op een propofol-infuus en/of dexmedetomidine volgens onze gebruikelijke klinische praktijk. oefening.

Bij aankomst van CTICU wordt bepaald of u nog steeds in aanmerking komt. Als de beslissing wordt genomen om door te gaan op een versnelde extubatieroute, worden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd en wordt contact opgenomen met de onderzoeksapotheek voor het onderzoeksgeneesmiddel. 30 minuten na de IC-opname wordt gestopt met propofol. Precedex kan naar klinisch goeddunken worden voortgezet. De deelnemer wordt gerandomiseerd om Sugammadex of placebo te krijgen. Er wordt een kwalitatieve trein-van-vier meting verkregen. De toediening van de studie- en placeboverbindingen zal worden uitgevoerd door CTICU-verpleegkundigen die de medicijnen geblindeerd zullen ontvangen van de afdelingsonderzoeksapotheek. Het niveau van de neuromusculaire blokkade zal door de onderzoekscoördinator worden gemeten met een versnellingsmeter voor en na de toediening van het geneesmiddel/placebo. Dit wordt gedaan door een laken over het te testen ledemaat te leggen, zodat het klinische team blind blijft voor de resultaten van de toediening van het geneesmiddel/placebo. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt geleverd door Merck. Patiënten worden gestart met SIMV met 40% FiO2, tidalvolumes van 8-10 ml/kg en PEEP van 5.

Als de patiënt tien minuten na de toediening van het geneesmiddel het hoofd kan optillen en hemodynamisch stabiel blijft, wordt de patiënt gedurende 30 minuten overgeschakeld op de beademingsmodus CPAP. Aan het einde van de CPAP-proef worden de teugvolumes, Rapid Shallow Breathing Index (RSBI) en ABG beoordeeld. De patiënt wordt geëxtubeerd als hij/zij niet hypoxisch/hypercarbisch is, RSBI < 100 heeft en TV > 300 cc heeft. De uiteindelijke klinische beslissing om de patiënten te extuberen wordt genomen door het CTICU-team.

Als een patiënt niet voldoet aan de CPAP-criteria van 30 minuten, wordt de IC-intensivist onmiddellijk op de hoogte gesteld. Elke poging zal worden gedaan om de onderliggende oorzaak van CPAP-falen te corrigeren, en er zal een onmiddellijke herbeoordeling worden gemaakt, zoals passend geacht door de intensivist, om CPAP opnieuw te proberen in plaats van door te gaan met gecontroleerde mechanische beademing.

Er wordt conservatief geschat dat het studiepersoneel 3 patiënten per week willekeurig zal verdelen, zodat de gegevensverzameling binnen 1 jaar na aanvang van de studie kan worden voltooid. Gegevensanalyse en verspreiding van bevindingen zullen gedurende de daaropvolgende 6 maanden worden uitgevoerd door de onderzoekers van de onderzoeksinstelling volgens het onderstaande publicatieplan.

Geblindeerde analyses van de gegevens zullen worden uitgevoerd door de onderzoekers van het onderzoek samen met de afdelingsstatisticus van de afdeling Anesthesiologie van de Yale School of Medicine.

Variabelen/Tijd Aandachtspunten: De primaire uitkomst is de tijd tot extubatie, dit is de duur vanaf aankomst op de ICU tot de extubatietijd. De bloeddruk, hartslag en output van de thoraxslang van de deelnemers worden gevolgd vanaf aankomst op de CTICU tot aan extubatie volgens het ICU-protocol.

Statistische methoden: Vergelijkbaarheid van basislijnen. We verwachten dat het randomisatieproces redelijk vergelijkbare groepen zal opleveren. De toereikendheid van de randomisatie zal echter worden beoordeeld door de verdeling van de demografische en klinische kenmerken op baseline over de interventiegroepen te vergelijken. Vergelijkbaarheid voor continue variabelen zal grafisch en door samenvattende statistieken (gemiddelden, medianen, kwartielen, enz.) worden onderzocht. Categorische variabelen zullen onderzocht worden door frequentieverdelingen te berekenen.

Voorgestelde statistische test/analyse: Positief scheve variabelen worden log-getransformeerd voorafgaand aan het testen van hypothesen. Voor de primaire uitkomst wordt een tweezijdige Student's t-test gebruikt om de tijd tot extubatie tussen de twee groepen te vergelijken. Indien nodig wordt covariabele aanpassing uitgevoerd met behulp van de meervoudige lineaire regressieanalysemethode. Verschillen tussen gemiddelden en 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen worden geschat om de grootte van het interventieverschil tussen de twee groepen te beschrijven. Als onderdeel van gevoeligheidsanalyses zal de uitkomst van de tijd tot extubatie ook worden geanalyseerd door het Cox-regressiemodel. Om de categorische bijwerkingen tussen twee groepen te vergelijken, wordt de chi-kwadraattoets of de Fisher's exact-toets gebruikt.

Ontbrekende gegevens: Preventie is de meest voor de hand liggende en effectieve manier om vertekening en machtsverlies als gevolg van ontbrekende gegevens te beheersen. Daarom zullen verschillende strategieën (bijv. tijdige gegevensinvoer en dagelijks rapport over ontbrekende gegevens) worden opgelegd om de kans te verkleinen dat ontbrekende gegevens tijdens dit onderzoek optreden. Dit protocol volgt het 'intent to treat'-principe en vereist follow-up van alle gerandomiseerde proefpersonen, ongeacht de feitelijk ontvangen behandeling.

Power-analyse: Onze 'interne' historische gegevens (n ​​= 73) toonden aan dat na uitsluiting van uitschieters groter dan het 80e percentiel, patiënten die geïsoleerde CABG ondergingen gemiddeld 8,39 uur tot extubatie vertoonden (SD 2,89). Hoewel we een Hawthorne-effect verwachten dat een kortere tijd tot extubatie aantoont in zowel de actieve als de placebo-arm van de huidige studie, hebben we er conservatief voor gekozen om de macht te behouden op basis van historische gegevens. We schatten daarom dat 45 proefpersonen per groep ons 90% vermogen zullen geven om een ​​klinisch relevante effectgrootte van 2 uur verschil tussen actieve en placebogroepen te detecteren bij een alfawaarde van 0,05 met behulp van een tweezijdige two-sample t-test. Om studie-uitval na toestemming mogelijk te maken, streven we ernaar om in totaal 110 (90 + 20 = 110) proefpersonen in te schrijven.

Per-protocol gevoeligheidsanalyse: parallel aan de primaire analyse zullen de onderzoekers, als bovenstaande uitsluitingen optreden na randomisatie maar voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, een parallelle "per-protocol" gevoeligheidsanalyse uitvoeren.

Medicijnen worden geleverd door de sponsor.

Rapportage van ongewenste ervaringen: Gedurende de duur van het onderzoek zullen onderzoekers zich houden aan goede klinische praktijken en de richtlijnen van de instelling. De vitale functies van de patiënt zullen continu worden gecontroleerd tijdens en na de toediening van het testgeneesmiddel. Een data- en veiligheidsmonitoringboard (DSMB), bestaande uit de hoofdverpleegkundige en een senior intensive care-medewerker, komt maandelijks bijeen om eventuele ernstige gebeurtenissen te bespreken. Elke incidentie van anafylaxie of onverklaarbare hypotensie die het starten van pressoren of hartstimulatie binnen 5 minuten na toediening van het geneesmiddel vereist, zal worden gemeld en beoordeeld. Verhogingen van de output van de thoraxslang die door het intensive care-team als klinisch significant worden beschouwd, zullen worden opgemerkt. Elk van deze bijwerkingen zal leiden tot een analyse door de DSMB. Als de DSMB vaststelt dat het onderzoeksgeneesmiddel mogelijk een toename van bijwerkingen veroorzaakt, wordt de studie opgeschort totdat de DSMB in staat is om de gebeurtenissen volledig te beoordelen en een aanbeveling te doen in overleg met de Yale Human Investigations Committee. De lokale onderzoeksvertegenwoordiger van Merck zal ook op de hoogte worden gebracht van de gebeurtenissen. Als de data monitoring board en/of institutionele review board (IRB) van mening zijn dat het onderzoek onveilig is, wordt het onderzoek stopgezet.

Specifieke veiligheidsgebeurtenissen die tijdens de voorbereiding van het manuscript moeten worden gemeld: Voor de voorbereiding van het manuscript moeten de percentages hypotensie, anafylaxie en bloedingen (d.w.z. output van de thoraxdrainage) zal worden gerapporteerd en vergeleken tussen actieve en placebogroepen.