Sugammadex 和缩短的拔管时间

主要疗效目标：与安慰剂相比，证明接受 2mg/kg Sugammadex 的 CABG 患者到达心胸 ICU 后拔管时间更快。

假设：我们假设在心胸 ICU 中接受 CABG、AVR 或 CABG/AVR 联合手术的成人中使用 Sugammadex 逆转残余神经肌肉阻滞将显着缩短拔管时间。

心脏手术后长时间插管仍然是一个常见的临床挑战，并伴随着巨大的风险和成本 (1-5)。 尽管美国心脏病学会提出 I 类建议，支持针对中低风险冠状动脉旁路移植术 (CABG) 手术后早期术后拔管的护理 (6)，但仍有相当一部分患者继续接受长期的心胸重症监护单位 (CTICU) 插管 (1)。 残余神经肌肉阻滞 (NMB) 仍然是导致心脏手术后插管时间延长的关键因素之一 (7)。 它也是导致术后肺部和呼吸系统并发症的重要因素，包括缺氧、上呼吸道阻塞；和氧饱和度降低 - 通常会促使重症监护病房重新插管 (8-10)。 由于 Sugammadex 以外的神经肌肉逆转剂在与毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂联合使用时对自主神经系统和患者血流动力学具有深远影响，因此这些传统逆转药物很少用于心脏手术术后患者群体 (11)，相反其他普通外科病例。

Sugammadex 是一种 γ-环糊精药物，通过包裹非去极化氨基类固醇药物 (12) 快速逆转神经肌肉阻滞，并且与传统 NMB 逆转剂常见的心血管效应无关 (13)。 它还可以比现有药物 (14) 更快、更可预测地逆转 NMB。 然而，有使用舒更葡糖引起低血压 (15)、过敏反应 (16)、延长 PTT (17) 的零星报道。 此外，尽管 FDA 目前将 Sugammadex 列为逆转罗库溴铵和维库溴铵诱导的成人手术神经肌肉阻滞的适应症，(18) 但由于缺乏支持性数据，其在心脏手术后环境中的使用受到限制。 在这种情况下，本研究旨在测试实用且广泛适用的护理途径对缩短心胸 ICU 患者拔管时间的有效性，这些患者接受了单独的 CABG、AVR 或 CABG/AVR 联合手术。 FDA 批准的包装插页作为附录附在本申请中。

研究设计：前瞻性、随机、双盲、单中心安慰剂对照试验。

参与者人数：110 名参与者使用活性成分（干预）和控制臂之间的 1:1 随机化假设随机化 90 人，使用计算机生成的算法随机分配。

受试者招募：受试者将在合作外科医生办公室或入院前测试中获得同意。 将尽一切努力在手术当天之前同意受试者。 如果患者在这些访问后的任何时间被转诊或识别，他们可能会在术前区域获得同意。

根据协议进行麻醉管理：对于登记的患者，麻醉管理将由主治麻醉师自行决定。 根据我们通常的临床实践，罗库溴铵或维库溴铵将用作非去极化 NMB，并且在需要和适当镇静的情况下，患者将被转移到 CTICU 插管并根据我们通常的临床实践输注异丙酚和/或右美托咪定实践。

CTICU 到达后，将确定是否继续符合资格。 如果决定继续采用快速拔管途径，符合条件的患者将被随机分配，将联系研究药房获取研究药物。 入住ICU 30分钟后停用异丙酚。 Precedex 可根据临床判断继续使用。 参与者将被随机分配接受 Sugammadex 或安慰剂。 将获得定性的四列测量。 研究和安慰剂化合物的管理将由 CTICU 护士进行，他们将从部门研究药房以盲法方式接受药物。 神经肌肉阻滞水平将由研究协调员在药物/安慰剂给药前后通过加速度计测量。 这将通过在被测试的肢体上放置一张床单来完成，以便临床团队对药物/安慰剂给药的结果不知情。 研究药物将由默克公司提供。 患者将开始使用 40% FiO2、潮气量 8-10 ml/kg 和 PEEP 5 的 SIMV。

给药后十分钟，如果患者能够抬起头并保持血流动力学稳定，患者将切换到 CPAP 通气模式 30 分钟。 在 CPAP 试验潮气量结束时，将评估快速浅呼吸指数 (RSBI) 和 ABG。 如果患者没有缺氧/高碳酸血症、RSBI<100 且 TV >300 cc，则患者将被拔管。 为患者拔管的最终临床决定将由 CTICU 团队做出。

如果患者未达到 30 分钟 CPAP 标准，将立即通知 ICU 重症监护医生。 将尽一切努力纠正 CPAP 失败的根本原因，并在重症医师认为适当的情况下立即重新评估以重新尝试 CPAP 还是继续控制机械通气。

据保守估计，研究人员每周将随机分配 3 名患者，以便在研究开始后 1 年内完成数据收集。 研究机构的调查人员将根据以下发布计划在随后的 6 个月内进行数据分析和调查结果的传播。

研究调查人员将与耶鲁大学医学院麻醉学系的部门统计学家一起对数据进行盲法分析。

感兴趣的变量/时间点：主要结果是拔管时间，即从到达 ICU 到拔管时间的持续时间。 从到达 CTICU 到根据 ICU 协议拔管，将跟踪参与者的血压、心率和胸管输出量。

统计方法：基线可比性。 我们期望随机化过程将产生合理可比的组。 然而，将通过比较干预组之间基线人口统计学和临床​​特征的分布来评估随机化的充分性。 连续变量的可比性将通过图形和汇总统计（平均值、中位数、四分位数等）进行检查。 将通过计算频率分布来检查分类变量。

拟议的统计测试/分析：正偏变量将在假设检验之前进行对数转换。 对于主要结果，将使用双侧学生 t 检验来比较两组之间的拔管时间。 如有必要，将使用多元线性回归分析方法进行协变量调整。 将估计均值和 95% 置信区间之间的差异，以描述两组之间干预差异的大小。 作为敏感性分析的一部分，拔管时间结果也将通过 Cox 回归模型进行分析。 为了比较两组之间的分类不良事件，将使用卡方检验或 Fisher 精确检验。

缺失数据：预防是控制偏差和因缺失数据造成的损失的最明显和最有效的方法。 因此，将采用多种策略（例如，及时输入数据和每日缺失数据报告）来限制在本研究期间发生缺失数据的可能性。 该方案将遵循意向性治疗原则，要求对所有随机分组的受试者进行随访，而不管实际接受的治疗是什么。

功效分析：我们的“内部”历史数据 (n = 73) 显示，在排除大于第 80 个百分位数的异常值后，接受单纯 CABG 的患者平均需要 8.39 小时才能拔管 (SD 2.89)。 尽管我们预计霍桑效应会在本研究的活性组和安慰剂组中证明拔管时间缩短，但我们保守地选择了根据历史数据维持功率。 因此，我们估计每组 45 名受试者将使我们有 90% 的能力使用双侧双样本 t 检验以 0.05 的 alpha 值检测活性组和安慰剂组之间 2 小时差异的临床相关效应大小。 为了允许事后同意、随机化前研究退出，我们的目标是招募总共 110 (90 + 20 = 110) 名受试者。

符合方案敏感性分析：与主要分析并行，如果上述排除发生在随机化后但给药前，研究人员将进行平行的“符合方案”敏感性分析。

药物供应将由申办者提供。

不良体验报告：在整个研究期间，研究人员将遵守良好的临床实践和机构的指导方针。 在试验药物给药期间和之后将持续监测患者生命体征。 由护士长和高级重症监护人员组成的数据和安全监测委员会 (DSMB) 将每月开会讨论任何严重事件。 任何需要在给药后 5 分钟内开始加压或心脏起搏的过敏反应或不明原因的低血压的发生将被报告和评估。 将注意到重症监护团队认为具有临床意义的胸管输出增加。 任何这些不良事件都会触发 DSMB 的分析。 如果 DSMB 确定研究药物可能导致不良事件增加，则该研究将暂停，直到 DSMB 能够全面审查事件并与耶鲁人类调查委员会协商提出建议。 当地的默克研究代表也将收到有关这些事件的通知。 如果数据监测委员会和/或机构审查委员会 (IRB) 认为该研究不安全，则该研究将被终止。

手稿准备期间要报告的特定安全事件：对于手稿准备，低血压、过敏反应和出血（即 胸管输出）将在活性组和安慰剂组之间进行报告和比较。