Utilisation de T-allo10 dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour les troubles sanguins (T-allo10)
Utilisation de perfusions de cellules T-allo10 combinées à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) non concordantes ou non concordantes pour les hémopathies malignes
Un nombre important de patients atteints d'hémopathies malignes ont besoin d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour être guéris. Environ 50 % seulement de ces patients ont un donneur parfaitement compatible, les autres patients auront besoin d'une GCSH d'un donneur apparenté ou non apparenté. Près de 60 % de ces GCSH de donneurs incompatibles entraîneront une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), qui peut entraîner une morbidité importante et une augmentation de la mortalité sans rechute. La GvHD est causée par les cellules T effectrices du donneur présentes dans la greffe de CSH qui reconnaissent et réagissent contre les tissus du patient incompatibles.
Des chercheurs et des médecins de l'hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford s'efforcent de prévenir la GvHD après une HSCT avec un nouvel essai clinique. L'objectif de ce programme clinique est de développer une thérapie cellulaire pour prévenir la GvHD et induire la tolérance du greffon chez les patients recevant une GCSH de donneur non manipulé incompatible. La thérapie cellulaire consiste en une préparation cellulaire du même donneur que la HSCT (T-allo10) contenant des cellules T régulatrices de type 1 (Tr1) capables de supprimer les réponses allogéniques (spécifiques de l'hôte), diminuant ainsi l'incidence de la GvHD.
Il s'agit du premier essai de ce type chez des patients pédiatriques et n'est disponible qu'à l'hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford.
Le but de cette étude de phase 1 est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité d'une thérapie cellulaire, T-allo10, pour prévenir la GvHD chez les patients recevant une HSCT non manipulée d'un donneur apparenté ou non apparié pour des hémopathies malignes.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients âgés de 3 à 30 ans, atteints d'hémopathies malignes subissant une greffe de donneur apparenté ou non apparenté, recevront une chimiothérapie de conditionnement avec une radiothérapie corporelle totale et du cyclophosphamide, conformément à la procédure standard.
Les chercheurs prévoient d'infuser le produit donneur T-allo10 un jour avant la HSCT afin que les cellules Tr1 contenues dans le produit T-allo10 puissent empêcher l'alloréactivité anti-hôte des cellules T présentes dans la greffe HSC non manipulée. En effet, les cellules Tr1 exercent au mieux leur activité suppressive au moment de l'activation des lymphocytes T effecteurs, se produisant lorsque les lymphocytes T présents dans le greffon de CSH seront transférés au patient ; par conséquent, les chercheurs s'attendent à ce que la perfusion précoce de cellules T-allo10 module de manière optimale l'alloréactivité anti-hôte des cellules T du donneur et prévienne la GvHD.
L'immunosuppression sera également administrée au moment de la GCSH.
Jusqu'à 27 patients éligibles recevront le produit T-allo10 de manière séquentielle dans 3 cohortes de doses croissantes pour déterminer la dose maximale tolérée (ou la dose la plus élevée testée si aucune dose maximale tolérée n'est atteinte). Chaque cohorte commencera par évaluer 3 patients. Les patients de chaque cohorte seront échelonnés de 28 jours et chaque patient suivant sera recruté au plus tôt le 29 jour suivant la perfusion de T-allo10 du patient précédent.
- Si aucun patient d'une cohorte ne développe une toxicité limitant la dose (DLT) après la perfusion du produit cellulaire expérimental, les enquêteurs commenceront à recruter des patients à la prochaine dose cellulaire supérieure après avoir terminé l'évaluation de l'innocuité de 28 jours du 3e patient de la cohorte de dose. .
- Si un patient sur 3 dans une cohorte a un DLT, 3 patients supplémentaires seront évalués au même niveau de dose.
- Si un patient sur 6 subit une DLT, une escalade de dose se produira.
- Si 2 patients sur ≤ 6 subissent une DLT, l'augmentation de la dose cessera et cette dose sera désignée comme la dose maximale administrée.
- Jusqu'à trois (3) patients supplémentaires seront inscrits au niveau de dose le plus bas suivant si seulement 3 patients ont été traités précédemment à cette dose
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les maladies éligibles comprennent :
A. Leucémie aiguë lymphoblastique (B- ou T-ALL)
Réponse complète (CR)1-fonctionnalités à très haut risque
- Cytogénétique défavorable
- Hypodiploïdie
- Échec de l'induction
- Maladie résiduelle minimale (MRM) positive après consolidation
CR-2 :
- L'une des fonctionnalités à haut risque répertoriées dans CR1
- B-ALL : toute rechute considérée comme éligible à la greffe
- GRAND
- CR-3-tout
B. Leucémie myéloïde aiguë
- MRD > 5 % au jour 22 induction 1
- MRD > 0,1 % après induction 2
- FLT/ITD avec rapport allélique > 0,4 et MRD > 0,1 % au jour 22 ou 29 induction 1
- Translocation (6:9), (8:6), (16:21), monosomie 7, monosomie 5, 5q
- M7 avec réarrangements KMT2A, inv(16)(p13.3q24.3) [CBFA2T3-GLIS2] ou t(11;12)(p15;p13) [NUP98-KDM5A]
- LAM en 2e RC ou ultérieure
- LAM liée à la thérapie ou secondaire
- Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)2
C. Syndrome myélodysplasique D. Phénotype mixte Leucémie aiguë MRM> 1 % après consolidation E. Lymphome non hodgkinien (LNH) ou lymphome de Hodgkin (LH) au-delà de la première rémission
- Âge ≥3 à ≤45 ans. Les sujets 1 et 2 (dans la cohorte 1) auront ≥ 12 ans
- Donneur apparenté non concordant (mMRD) ou donneur non apparenté non concordant (mMUD) disponible, antigène leucocytaire humain (HLA) apparié 8/10 ou 9/10
- État de performance de Lansky (âge <16) ou Karnofsky (âge ≥16) ≥80 %
- Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et signé (assentiment le cas échéant)
Avoir une fonction organique adéquate définie comme suit :
- Créatinine sérique < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine sur 24 heures > 50 ml/min
- Bilirubine sérique ≤ 2 x LSN
Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST)
≤10 x LSN
- Capacité de diffusion des poumons (DLCO) > 60 % des prévisions (chez les enfants, saturation en O2 > 92 % à l'air ambiant)
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 45 % (chez les enfants, fraction de raccourcissement > 26 %)
- Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter une grossesse tout au long de la procédure de transplantation, pendant l'immunosuppression et si le sujet présente une GvHD chronique.
Critère d'exclusion:
- Antécédents de GCSH de la moelle osseuse ou du sang périphérique au cours des 6 (six) derniers mois
- Donneur HLA apparenté ou non apparenté disponible
- Toute infection active et non contrôlée au moment de l'inscription
- Femelles gestantes ou allaitantes
- Toute maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque accru pendant sa participation à l'étude
- Tout sujet ayant des antécédents de dysfonctionnement rénal, hépatique, pulmonaire ou cardiaque important ou sous traitement pour soutenir un dysfonctionnement cardiaque
- séropositif
- Comportement non coopératif ou non-observance du patient et/ou de sa famille
- Reçu un autre agent expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription
- Patients atteints du syndrome de Down
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1
Les participants recevront 1 X 10 ^ 6 / kg (± 10%) de cellules T-allo10 perfusées par voie intraveineuse le jour -1 (jour avant la greffe)
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Le produit médicamenteux T-allo10 est constitué de cellules CD4+ hyporéactives (anergiques) alloantigènes (anergiques) de l'hôte (patient) contenant des cellules T régulatrices de type 1 (Tr1) induites in vitro en présence d'IL-10 (interleukine- 10), qui sont également définis comme des lymphocytes T anergisés à l'IL-10.
La perfusion de cellules T-allo10 est en cours de développement pour prévenir la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) et induire la tolérance du greffon chez les patients atteints d'hémopathies malignes recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques non manipulées (HSCT) non appariées et non apparentées.
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Expérimental: Cohorte 2
Les participants recevront 3 X 10 ^ 6 / kg (± 10%) de cellules T-allo10 perfusées par voie intraveineuse le jour -1 (jour avant la greffe)
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Le produit médicamenteux T-allo10 est constitué de cellules CD4+ hyporéactives (anergiques) alloantigènes (anergiques) de l'hôte (patient) contenant des cellules T régulatrices de type 1 (Tr1) induites in vitro en présence d'IL-10 (interleukine- 10), qui sont également définis comme des lymphocytes T anergisés à l'IL-10.
La perfusion de cellules T-allo10 est en cours de développement pour prévenir la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) et induire la tolérance du greffon chez les patients atteints d'hémopathies malignes recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques non manipulées (HSCT) non appariées et non apparentées.
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Expérimental: Cohorte 3
Les participants recevront 9 X 10 ^ 6 / kg (± 10%) cellules T-allo10 perfusées par voie intraveineuse le jour -1 (jour avant la greffe)
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Le produit médicamenteux T-allo10 est constitué de cellules CD4+ hyporéactives (anergiques) alloantigènes (anergiques) de l'hôte (patient) contenant des cellules T régulatrices de type 1 (Tr1) induites in vitro en présence d'IL-10 (interleukine- 10), qui sont également définis comme des lymphocytes T anergisés à l'IL-10.
La perfusion de cellules T-allo10 est en cours de développement pour prévenir la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) et induire la tolérance du greffon chez les patients atteints d'hémopathies malignes recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques non manipulées (HSCT) non appariées et non apparentées.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant subi des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: Durée de la perfusion de cellules T-allo10 jusqu'à 28 jours après la perfusion.
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Nombre de participants confrontés à des TEAE.
Les évaluations du TEAE comprendront des anomalies de laboratoire, des changements dans les signes vitaux et des changements dans l'examen physique liés à la perfusion de cellules T-allo10 afin d'évaluer la tolérabilité du T-allo10.
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Durée de la perfusion de cellules T-allo10 jusqu'à 28 jours après la perfusion.
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Gravité des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: Durée de la perfusion de cellules T-allo10 jusqu'à 28 jours après la perfusion.
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Nombre de participants présentant des TEAE liés à la perfusion, par gravité classée selon le système de notation CTCAE, du grade 1 (le moins grave) au grade 5 (décès).
Les évaluations du TEAE comprendront des anomalies de laboratoire, des changements dans les signes vitaux et des changements dans l'examen physique après la perfusion de cellules T-allo10 afin d'évaluer la sécurité du T-allo10.
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Durée de la perfusion de cellules T-allo10 jusqu'à 28 jours après la perfusion.
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Nombre de participants ayant obtenu une greffe de cellules souches après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Délai: +42 jours après HSCT
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La greffe de cellules souches est évaluée par des études de laboratoire clinique incluant un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 500/mm3 pendant trois jours consécutifs, une hématopoïèse à l'examen de la moelle osseuse, avec une cellularité > 5 % et un chimérisme du donneur > 90 % par une analyse de répétition en tandem courte (STR) pour la présence. des cellules du donneur et test de maladie résiduelle minimale (MRD) < 0,1 %.
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+42 jours après HSCT
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Nombre de produits T-allo10 fabriqués avec succès pour les patients inscrits
Délai: Par jour -2
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Faisabilité définie par le taux de fabrication réussie du produit T-allo10 pour satisfaire le niveau de dose ciblé et répondre aux spécifications de libération requises.
Le nombre de produits répondant aux spécifications sur le total des produits fabriqués est indiqué.
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Par jour -2
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants ayant présenté une GvHD aiguë de grade III et/ou IV
Délai: Visites d'étude jusqu'au jour +100
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Le nombre de patients ayant présenté une GvHD aiguë de grade III et IV au jour +100 après la perfusion de cellules Tallo10, évalué à l'aide de l'échelle Keystone modifiée administrée par un évaluateur indépendant lors des visites d'étude jusqu'au jour +100.
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Visites d'étude jusqu'au jour +100
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients ayant développé une GvHD chronique
Délai: Après le jour +100 jusqu'au jour +365
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Le nombre de participants ayant souffert de GvHD chronique et sa gravité seront évalués par un évaluateur indépendant.
Le résultat est signalé comme le niveau le plus élevé de GVHD chronique signalé.
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Après le jour +100 jusqu'au jour +365
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Nombre de jours pour atteindre la reconstitution immunitaire
Délai: Jusqu'au jour 365
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La reconstitution immunitaire sera évaluée par des études de laboratoire clinique sur les lymphocytes T CD3+, évaluées par le nombre de jours pour atteindre >200/microlitre de lymphocytes T CD3+.
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Jusqu'au jour 365
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Nombre de participants ayant connu une survie sans maladie
Délai: Au jour +365
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La survie sans maladie est définie comme l'absence de maladie résiduelle minime dans la moelle osseuse. Les enquêteurs utiliseront un examen d'aspiration de moelle osseuse, un test de maladie résiduelle minimale (MRD) et le chimérisme du donneur par analyse STR pour évaluer la survie sans maladie. |
Au jour +365
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Rajni Agarwal, MD, Stanford University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Leucémie myéloïde
- Lymphome
- Syndromes myélodysplasiques
- Leucémie
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Lymphome non hodgkinien
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB-38734
- PEDSBMT297 (Autre identifiant: OnCore)
- 5P01CA049605-30 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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