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Verwendung von T-allo10 bei der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) bei Blutkrankheiten (T-allo10)

16. Juli 2024 aktualisiert von: Rajni Agarwal, Roncarolo, Maria Grazia, MD

Verwendung von T-allo10-Zellinfusionen in Kombination mit nicht übereinstimmender verwandter oder nicht übereinstimmender nicht verwandter hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) für hämatologische Malignome

Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit hämatologischen Malignomen benötigt eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), um geheilt zu werden. Nur etwa 50 % dieser Patienten haben einen vollständig übereinstimmenden Spender, die verbleibenden Patienten benötigen eine HSCT von einem nicht übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spender. Fast 60 % dieser nicht übereinstimmenden Spender-HSZT führen zu einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die zu einer erheblichen Morbidität und einer erhöhten Mortalität ohne Rückfälle führen kann. GvHD wird durch die im HSC-Transplantat vorhandenen Spender-Effektor-T-Zellen verursacht, die das Gewebe des nicht übereinstimmenden Patienten erkennen und darauf reagieren.

Forscher und Ärzte des Lucile Packard Children's Hospital in Stanford arbeiten mit einer neuen klinischen Studie daran, GvHD nach HSZT zu verhindern. Das Ziel dieses klinischen Programms ist die Entwicklung einer Zelltherapie zur Vorbeugung von GvHD und zur Induktion einer Transplantattoleranz bei Patienten, die eine HSZT eines nicht übereinstimmenden, nicht manipulierten Spenders erhalten. Die Zelltherapie besteht aus einer Zellpräparation desselben Spenders der HSCT (T-allo10), die regulatorische T-Zellen vom Typ 1 (Tr1) enthält, die in der Lage sind, allogene (wirtsspezifische) Reaktionen zu unterdrücken und so die Inzidenz von GvHD zu verringern.

Dies ist die erste Studie dieser Art bei pädiatrischen Patienten und ist nur im Lucile Packard Children's Hospital, Stanford, verfügbar.

Der Zweck dieser Phase-1-Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit einer Zelltherapie, T-allo10, zu bestimmen, um GvHD bei Patienten zu verhindern, die eine HSZT von fehlgepaarten verwandten oder fehlgepaarten nicht verwandten unmanipulierten Spendern für hämatologische Malignome erhalten.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Patienten im Alter von 3 bis 30 Jahren mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Transplantation eines nicht übereinstimmenden verwandten oder nicht verwandten Spenders unterziehen, erhalten gemäß dem Standardverfahren eine konditionierende Chemotherapie mit Ganzkörperbestrahlung und Cyclophosphamid.

Die Forscher planen, das Spender-T-allo10-Produkt einen Tag vor der HSZT zu infundieren, damit die im T-allo10-Produkt enthaltenen Tr1-Zellen die Anti-Wirt-Alloreaktivität der im nicht manipulierten HSC-Transplantat vorhandenen T-Zellen verhindern können. Tatsächlich üben Tr1-Zellen ihre unterdrückende Aktivität am besten zum Zeitpunkt der Aktivierung von Effektor-T-Zellen aus, die auftritt, wenn die im HSC-Transplantat vorhandenen T-Zellen auf den Patienten übertragen werden; daher erwarten die Forscher, dass die frühe Infusion von T-allo10-Zellen die Anti-Wirt-Alloreaktivität der Spender-T-Zellen optimal modulieren und GvHD verhindern wird.

Zum Zeitpunkt der HSCT wird auch eine Immunsuppression verabreicht.

Bis zu 27 geeignete Patienten erhalten das T-allo10-Produkt nacheinander in 3 eskalierenden Dosiskohorten, um die maximal tolerierte Dosis (oder die höchste getestete Dosis, wenn keine maximal tolerierte Dosis erreicht wird) zu bestimmen. Jede Kohorte beginnt mit der Bewertung von 3 Patienten. Die Patienten in jeder Kohorte werden um 28 Tage gestaffelt und jeder nachfolgende Patient wird frühestens am 29. Tag nach der T-allo10-Infusion des vorhergehenden Patienten aufgenommen.

  • Wenn kein Patient in einer Kohorte eine dosislimitierende Toxizität (DLT) nach der Infusion des zellularen Prüfpräparats entwickelt, werden die Prüfärzte nach Abschluss der 28-tägigen Sicherheitsbewertung des 3. Patienten in der Dosiskohorte mit der Aufnahme von Patienten mit der nächsthöheren Zelldosis beginnen .
  • Wenn einer von 3 Patienten in einer Kohorte eine DLT hat, werden 3 weitere Patienten mit der gleichen Dosisstufe untersucht.
  • Wenn bei einem von 6 Patienten eine DLT auftritt, erfolgt eine Dosiseskalation.
  • Wenn bei 2 von ≤ 6 Patienten eine DLT auftritt, wird die Dosissteigerung beendet und diese Dosis wird als die maximal verabreichte Dosis bezeichnet.
  • Bis zu drei (3) zusätzliche Patienten werden mit der nächstniedrigeren Dosisstufe aufgenommen, wenn zuvor nur 3 Patienten mit dieser Dosis behandelt wurden

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

5

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Palo Alto, California, Vereinigte Staaten, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

3 Jahre bis 45 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Zu den förderfähigen Krankheiten gehören:

    A. Akute lymphoblastische Leukämie (B- oder T-ALL)

    1. Complete Response (CR)1 – Merkmale mit extrem hohem Risiko

      • Ungünstige Zytogenetik
      • Hypodiploidie
      • Induktionsfehler
      • Minimal Residual Disease (MRD) positiv nach Konsolidierung

    2. CR-2:

      • Eines der in CR1 aufgeführten Merkmale mit hohem Risiko
      • B-ALL: Jeder Rückfall, der für eine Transplantation geeignet ist
      • GROSS
    3. CR-3-beliebig

    B. Akute myeloische Leukämie

    1. MRD > 5 % an Tag 22 Induktion 1
    2. MRD > 0,1 % nach Induktion 2
    3. FLT/ITD mit Allelverhältnis > 0,4 ​​und MRD > 0,1 % an Tag 22 oder 29 Induktion 1
    4. Translokation (6:9), (8:6), (16:21), Monosomie 7, Monosomie 5, 5q
    5. M7 mit KMT2A-Umlagerungen, inv(16)(p13.3q24.3) [CBFA2T3-GLIS2] oder t(11;12)(p15;p13) [NUP98-KDM5A]
    6. AML im 2. oder folgenden CR
    7. Therapiebedingte oder sekundäre AML
    8. Refraktäre Anämie mit überschüssigen Blasten (RAEB)2

    C. Myelodysplastisches Syndrom D. Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp MRD > 1 % nach Konsolidierung E. Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Hodgkin-Lymphom (HL) über die erste Remission hinaus

  2. Alter ≥3 bis ≤45 Jahre alt. Die Probanden 1 und 2 (in Kohorte 1) sind ≥ 12 Jahre alt
  3. Verfügbarer nicht übereinstimmender verwandter Spender (mMRD) oder nicht übereinstimmender nicht verwandter Spender (mMUD), menschliches Leukozyten-Antigen (HLA) übereinstimmend 8/10 oder 9/10
  4. Lansky (Alter <16) oder Karnofsky (Alter ≥16) Leistungsstatus ≥80 %
  5. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben (ggf. Zustimmung)

  6. Haben Sie eine angemessene Organfunktion, die wie folgt definiert ist:

    • Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
    • Serumbilirubin ≤ 2 x ULN

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)

      ≤10 x ULN

    • Diffusionskapazität der Lunge (DLCO) >60 % vorhergesagt (bei Kindern O2-Sättigung >92 % in der Raumluft)
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 45 % (bei Kindern Verkürzungsfraktion > 26 %)
  7. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Transplantationsverfahrens zu vermeiden, während sie unter Immunsuppression stehen und wenn die Probandin an einer chronischen GvHD leidet.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Knochenmark- oder periphere Blut-HSZT innerhalb der letzten 6 (sechs) Monate
  2. HLA-abgestimmter verwandter oder nicht verwandter Spender verfügbar
  3. Jede aktive, unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung
  4. Schwangere oder stillende Frauen
  5. Jede schwere Begleiterkrankung, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes während der Teilnahme an der Studie einem erhöhten Risiko aussetzen würde
  6. Jeder Patient mit einer Vorgeschichte von signifikanter Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktionsstörung oder einer Behandlung zur Unterstützung einer Herzfunktionsstörung
  7. HIV-positiv
  8. Unkooperatives Verhalten oder Nichteinhaltung des Patienten und/oder seiner Familie
  9. Erhalt eines anderen Untersuchungsagenten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung
  10. Patienten mit Down-Syndrom

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1
Die Teilnehmer erhalten 1 x 10^6/kg (± 10 %) T-allo10-Zellen, die am Tag -1 (Tag vor der Transplantation) intravenös infundiert werden.
Biologisch: T-allo10
Das T-allo10-Arzneimittelprodukt besteht aus Alloantigen-hyporesponsiven (anergen) CD4+ (Differenzierungscluster 4)-Zellen des Spenders, des Wirts (Patienten), die regulatorische T (Tr1)-Zellen vom Typ 1 enthalten, die in vitro in Anwesenheit von IL-10 (Interleukin- 10), die auch als IL-10-anergisierte T-Zellen bezeichnet werden. Die Infusion von T-allo10-Zellen wird entwickelt, um eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) zu verhindern und eine Transplantattoleranz bei Patienten mit hämatologischen Malignomen zu induzieren, die eine nicht übereinstimmende verwandte und nicht verwandte unmanipulierte hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.
Experimental: Kohorte 2
Die Teilnehmer erhalten 3 x 10^6/kg (± 10 %) T-allo10-Zellen, die am Tag -1 (Tag vor der Transplantation) intravenös infundiert werden.
Biologisch: T-allo10
Das T-allo10-Arzneimittelprodukt besteht aus Alloantigen-hyporesponsiven (anergen) CD4+ (Differenzierungscluster 4)-Zellen des Spenders, des Wirts (Patienten), die regulatorische T (Tr1)-Zellen vom Typ 1 enthalten, die in vitro in Anwesenheit von IL-10 (Interleukin- 10), die auch als IL-10-anergisierte T-Zellen bezeichnet werden. Die Infusion von T-allo10-Zellen wird entwickelt, um eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) zu verhindern und eine Transplantattoleranz bei Patienten mit hämatologischen Malignomen zu induzieren, die eine nicht übereinstimmende verwandte und nicht verwandte unmanipulierte hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.
Experimental: Kohorte 3
Die Teilnehmer erhalten 9 x 10^6/kg (± 10 %) T-allo10-Zellen, die am Tag -1 (Tag vor der Transplantation) intravenös infundiert werden.
Biologisch: T-allo10
Das T-allo10-Arzneimittelprodukt besteht aus Alloantigen-hyporesponsiven (anergen) CD4+ (Differenzierungscluster 4)-Zellen des Spenders, des Wirts (Patienten), die regulatorische T (Tr1)-Zellen vom Typ 1 enthalten, die in vitro in Anwesenheit von IL-10 (Interleukin- 10), die auch als IL-10-anergisierte T-Zellen bezeichnet werden. Die Infusion von T-allo10-Zellen wird entwickelt, um eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) zu verhindern und eine Transplantattoleranz bei Patienten mit hämatologischen Malignomen zu induzieren, die eine nicht übereinstimmende verwandte und nicht verwandte unmanipulierte hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, bei denen behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) auftraten
Zeitfenster: Zeit der T-allo10-Zell-Infusion bis 28 Tage nach der Infusion.
Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs. Die Beurteilung von TEAE umfasst Laboranomalien, Veränderungen der Vitalfunktionen und Veränderungen bei der körperlichen Untersuchung im Zusammenhang mit der Infusion von T-allo10-Zellen, um die Verträglichkeit von T-allo10 zu beurteilen.
Zeit der T-allo10-Zell-Infusion bis 28 Tage nach der Infusion.
Schweregrad der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE)
Zeitfenster: Zeit der T-allo10-Zell-Infusion bis 28 Tage nach der Infusion.
Anzahl der Teilnehmer, bei denen TEAEs im Zusammenhang mit Infusionen auftraten, nach Schweregrad, abgestuft nach dem CTCAE-Bewertungssystem, von Grad 1 (geringster Schweregrad) bis Grad 5 (Tod). Die Beurteilung von TEAE umfasst Laboranomalien, Veränderungen der Vitalfunktionen und Veränderungen bei der körperlichen Untersuchung nach der Infusion von T-allo10-Zellen, um die Sicherheit von T-allo10 zu beurteilen.
Zeit der T-allo10-Zell-Infusion bis 28 Tage nach der Infusion.
Anzahl der Teilnehmer, die nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eine Stammzelltransplantation erreichten.
Zeitfenster: +42 Tage nach HSCT
Die Stammzelltransplantation wird durch klinische Laborstudien bewertet, einschließlich der absoluten Neutrophilenzahl über 500/mm3 an drei aufeinanderfolgenden Tagen, der Hämatopoese bei der Knochenmarksuntersuchung mit einer Zellularität >5 % und einem Spenderchimärismus >90 % mittels Short-Tandem-Repeat-Analyse (STR) auf das Vorhandensein von Spenderzellen und minimaler Resterkrankungstest (MRD) < 0,1 %.
+42 Tage nach HSCT
Anzahl erfolgreich hergestellter T-allo10-Produkte für eingeschriebene Patienten
Zeitfenster: Bis Tag -2
Machbarkeit definiert durch die Erfolgsquote bei der Herstellung des T-allo10-Produkts, um die angestrebte Dosisstufe zu erreichen und die erforderlichen Freisetzungsspezifikationen zu erfüllen. Es wird die Anzahl der Produkte angegeben, die den Spezifikationen entsprechen, bezogen auf die insgesamt hergestellten Produkte.
Bis Tag -2

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, bei denen akute GvHD Grad III und/oder IV auftrat
Zeitfenster: Studienbesuche bis Tag +100
Die Anzahl der Patienten, bei denen am Tag +100 nach der Infusion von Tallo10-Zellen eine akute GvHD der Grade III und IV auftrat, bewertet anhand der modifizierten Keystone-Skala, die von einem unabhängigen Gutachter bei Studienbesuchen bis zum Tag +100 durchgeführt wurde
Studienbesuche bis Tag +100

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten, die eine chronische GvHD entwickelten
Zeitfenster: Nach Tag +100 bis Tag +365
Die Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine chronische GvHD auftrat, und der Schweregrad werden von einem unabhängigen Gutachter beurteilt. Als Ergebnis wird der höchste gemeldete Grad an chronischer GVHD angegeben.
Nach Tag +100 bis Tag +365
Anzahl der Tage bis zur Immunrekonstitution
Zeitfenster: Bis Tag 365
Die Immunrekonstitution wird durch klinische Laborstudien an CD3+-T-Zellen bewertet, beurteilt anhand der Anzahl der Tage, bis >200/Mikroliter CD3+-T-Zellen erreicht werden.
Bis Tag 365
Anzahl der Teilnehmer, die ein krankheitsfreies Überleben erlebten
Zeitfenster: Am Tag +365

Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das Fehlen einer minimalen Resterkrankung im Knochenmark.

Die Forscher werden eine Knochenmarkaspiratuntersuchung, einen MRD-Assay (Minimum Residual Disease) und einen Spenderchimärismus mittels STR-Analyse verwenden, um das krankheitsfreie Überleben zu bewerten.
Am Tag +365

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Roncarolo, Maria Grazia, MD

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Rajni Agarwal, MD, Stanford University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. August 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. November 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. November 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. April 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Juni 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

26. Juni 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. Juli 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Juli 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB-38734
  • PEDSBMT297 (Andere Kennung: OnCore)
  • 5P01CA049605-30 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es ist nicht geplant, die Daten der einzelnen Teilnehmer zu teilen.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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