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Uso de T-allo10 em Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas (HSCT) para Distúrbios Sanguíneos (T-allo10)

7 de abril de 2023 atualizado por: Rajni Agarwal, Roncarolo, Maria Grazia, MD

Uso de infusões de células T-allo10 combinadas com transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) incompatíveis ou relacionadas incompatíveis para malignidades hematológicas

Um número significativo de pacientes com neoplasias hematológicas precisa de um transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) para ser curado. Apenas cerca de 50% desses pacientes têm um doador totalmente compatível, os pacientes restantes exigirão um HSCT de um doador relacionado ou não compatível incompatível. Quase 60% desses HSCTs de doadores incompatíveis resultarão em doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), que pode causar morbidade significativa e aumento da mortalidade sem recidiva. O GvHD é causado pelas células T efetoras doadoras presentes no enxerto de HSC que reconhecem e reagem contra os tecidos incompatíveis do paciente.

Pesquisadores e médicos do Lucile Packard Children's Hospital, em Stanford, estão trabalhando para prevenir GvHD após o HSCT com um novo ensaio clínico. O objetivo deste programa clínico é desenvolver uma terapia celular para prevenir GvHD e induzir tolerância ao enxerto em pacientes recebendo HSCT de doador não manipulado incompatível. A terapia celular consiste em uma preparação celular do mesmo doador do TCTH (T-alo10) contendo células T regulatórias tipo 1 (Tr1) capazes de suprimir respostas alogênicas (hospedeiro-específicas), diminuindo assim a incidência de GvHD.

Este é o primeiro estudo desse tipo em pacientes pediátricos e está disponível apenas no Lucile Packard Children's Hospital, em Stanford.

O objetivo deste estudo de fase 1 é determinar a segurança e tolerabilidade de uma terapia celular, T-allo10, para prevenir GvHD em pacientes recebendo HSCT de doador não manipulado relacionado ou não relacionado incompatível para malignidades hematológicas.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Pacientes com idades entre 3 e 30 anos, com malignidades hematológicas submetidas a transplante de doador relacionado ou não relacionado receberão quimioterapia condicionante com radiação corporal total e ciclofosfamida, de acordo com o procedimento padrão.

Os investigadores planejam infundir o produto T-allo10 do doador um dia antes do HSCT para que as células Tr1 contidas no produto T-allo10 sejam capazes de impedir a alorreatividade anti-hospedeiro das células T presentes no enxerto HSC não manipulado. De fato, as células Tr1 exercem melhor sua atividade supressora no momento da ativação das células T efetoras, ocorrendo quando as células T presentes no enxerto de HSC serão transferidas para o paciente; portanto, os investigadores esperam que a infusão precoce de células T-alo10 irá modular de forma otimizada a alorreatividade anti-hospedeiro das células T doadoras e prevenir GvHD.

A imunossupressão também será administrada no momento do HSCT.

Até 27 pacientes elegíveis receberão o produto T-allo10 sequencialmente em 3 coortes de dose crescente para determinar a dose máxima tolerada (ou a dose mais alta testada se nenhuma dose máxima tolerada for atingida). Cada coorte começará avaliando 3 pacientes. Os pacientes em cada coorte serão escalonados por 28 dias e cada paciente subseqüente será inscrito não antes do 29º dia após a infusão de T-allo10 do paciente anterior.

  • Se nenhum paciente em uma coorte desenvolver uma toxicidade limitante de dose (DLT) após a infusão do produto celular experimental, os investigadores começarão a inscrever pacientes na próxima dose de célula mais alta após concluir a avaliação de segurança de 28 dias do terceiro paciente na coorte de dose .
  • Se um em cada 3 pacientes em uma coorte tiver um DLT, 3 pacientes adicionais serão avaliados no mesmo nível de dose.
  • Se um em cada 6 pacientes apresentar um DLT, ocorrerá um escalonamento da dose.
  • Se 2 de ≤ 6 pacientes apresentarem DLT, o escalonamento da dose cessará e essa dose será designada como a dose máxima administrada.
  • Até três (3) pacientes adicionais serão inseridos no próximo nível de dose mais baixo se apenas 3 pacientes foram tratados anteriormente nessa dose

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

30

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
        • Recrutamento
        • Lucile Packard Children's Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

3 anos a 45 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. As doenças elegíveis incluem:

    A. Leucemia Linfoblástica Aguda (B- ou T-ALL)

    1. Recursos de resposta completa (CR)1-ultra alto risco

      • Citogenética desfavorável
      • Hipodiploidia
      • falha de indução
      • Doença Residual Mínima (DRM) positiva após consolidação

    2. CR-2:

      • Qualquer um dos recursos de alto risco listados em CR1
      • B-ALL: qualquer recidiva considerada elegível para transplante
      • ALTO
    3. CR-3-qualquer

    B. Leucemia Mielóide Aguda

    1. MRD > 5% no dia 22 de indução 1
    2. MRD >0,1% após a indução 2
    3. FLT/ITD com razão alélica > 0,4 ​​e MRD > 0,1% no dia 22 ou 29 de indução 1
    4. Translocação (6:9), (8:6), (16:21), monossomia 7, monossomia 5, 5q
    5. M7 com rearranjos KMT2A, inv(16)(p13.3q24.3) [CBFA2T3-GLIS2] ou t(11;12)(p15;p13) [NUP98-KDM5A]
    6. AML na 2ª CR ou subsequente
    7. LMA relacionada à terapia ou secundária
    8. Anemia refratária com excesso de blastos (RAEB)2

    C. Síndrome mielodisplásica D. Fenótipo Misto Leucemia Aguda MRD>1% após consolidação E. Linfoma não-Hodgkin (NHL) ou linfoma de Hodgkin (LH) além da primeira remissão

  2. Idade ≥3 a ≤45 anos. Os sujeitos 1 e 2 (na Coorte 1) terão ≥ 12 anos
  3. Doador relacionado incompatível disponível (mMRD) ou doador não relacionado incompatível (mMUD), antígeno leucocitário humano (HLA) compatível 8/10 ou 9/10
  4. Lansky (idade <16) ou Karnofsky (idade ≥16) status de desempenho ≥80%
  5. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e assinado (consentimento conforme apropriado)

  6. Ter função de órgão adequada definida como o seguinte:

    • Creatinina sérica <1,5 X limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina de 24 horas >50 ml/min
    • Bilirrubina sérica ≤ 2 x LSN

    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST)

      ≤10 x LSN

    • Capacidade de difusão dos pulmões (DLCO) >60% previsto (em crianças, saturação de O2 >92% em ar ambiente)
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >45% (em crianças, fração de encurtamento >26%)
  7. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade para evitar a gravidez durante o procedimento de transplante, enquanto estiverem em imunossupressão e se o indivíduo apresentar qualquer GvHD crônica.

Critério de exclusão:

  1. TCTH prévio de medula óssea ou sangue periférico nos últimos 6 (seis) meses
  2. Doador compatível ou não compatível com HLA disponível
  3. Qualquer infecção ativa e descontrolada no momento da inscrição
  4. Fêmeas grávidas ou lactantes
  5. Qualquer doença concomitante grave que, no julgamento do investigador, colocaria o paciente em risco aumentado durante a participação no estudo
  6. Qualquer indivíduo com histórico de disfunção renal, hepática, pulmonar ou cardíaca significativa ou em tratamento para suporte de disfunção cardíaca
  7. HIV positivo
  8. Comportamento não cooperativo ou não cumprimento do paciente e/ou de sua família
  9. Recebeu outro agente de investigação dentro de 30 dias após a inscrição
  10. Pacientes com Síndrome de Down

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Coorte 1
Os participantes receberão 1 X 10^6/kg (± 10%) células T-alo10 infundidas por via intravenosa no Dia -1 (dia antes do transplante)
Biológico: T-allo10
O medicamento T-allo10 consiste em células CD4+ hiporresponsivas (anérgicas) hiporresponsivas (anérgicas) aloantígenas do doador (paciente) contendo células T reguladoras tipo 1 (Tr1) induzidas in vitro na presença de IL-10 (interleucina- 10), que também são definidos como células T anergizadas por IL-10. A infusão de células T-allo10 está sendo desenvolvida para prevenir a doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e induzir a tolerância ao enxerto em pacientes com malignidades hematológicas que recebem transplante de células-tronco hematopoiéticas não manipuladas (HSCT) relacionadas e não relacionadas incompatíveis.
Experimental: Coorte 2
Os participantes receberão 3 X 10^6/kg (± 10%) células T-alo10 infundidas por via intravenosa no Dia -1 (dia antes do transplante)
Biológico: T-allo10
O medicamento T-allo10 consiste em células CD4+ hiporresponsivas (anérgicas) hiporresponsivas (anérgicas) aloantígenas do doador (paciente) contendo células T reguladoras tipo 1 (Tr1) induzidas in vitro na presença de IL-10 (interleucina- 10), que também são definidos como células T anergizadas por IL-10. A infusão de células T-allo10 está sendo desenvolvida para prevenir a doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e induzir a tolerância ao enxerto em pacientes com malignidades hematológicas que recebem transplante de células-tronco hematopoiéticas não manipuladas (HSCT) relacionadas e não relacionadas incompatíveis.
Experimental: Coorte 3
Os participantes receberão 9 X 10^6/kg (± 10%) células T-alo10 infundidas por via intravenosa no Dia -1 (dia antes do transplante)
Biológico: T-allo10
O medicamento T-allo10 consiste em células CD4+ hiporresponsivas (anérgicas) hiporresponsivas (anérgicas) aloantígenas do doador (paciente) contendo células T reguladoras tipo 1 (Tr1) induzidas in vitro na presença de IL-10 (interleucina- 10), que também são definidos como células T anergizadas por IL-10. A infusão de células T-allo10 está sendo desenvolvida para prevenir a doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e induzir a tolerância ao enxerto em pacientes com malignidades hematológicas que recebem transplante de células-tronco hematopoiéticas não manipuladas (HSCT) relacionadas e não relacionadas incompatíveis.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE)
Prazo: Tempo de infusão de células T-alo10 até 28 dias após a infusão.
As avaliações do TEAE incluirão anormalidades laboratoriais, alterações nos sinais vitais e alterações no exame físico após a infusão de células T-alo10 para avaliar a tolerabilidade do T-alo10.
Tempo de infusão de células T-alo10 até 28 dias após a infusão.
Gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE)
Prazo: Tempo de infusão de células T-alo10 até 28 dias após a infusão.
As avaliações do TEAE incluirão anormalidades laboratoriais, alterações nos sinais vitais e alterações no exame físico após a infusão de células T-allo10 para avaliar a segurança do T-allo10.
Tempo de infusão de células T-alo10 até 28 dias após a infusão.
A segurança de T-allo10 será medida pelo tempo de enxerto de células-tronco após o transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Prazo: 42 dias
O enxerto de células-tronco é avaliado por estudos laboratoriais clínicos, incluindo contagem absoluta de neutrófilos, hematopoiese, análise de quimerismo e ensaio de doença residual mínima (MRD).
42 dias
Viabilidade definida pela fabricação bem-sucedida do produto T-allo10
Prazo: Por dia -9
Viabilidade definida pela taxa de fabricação bem-sucedida do produto T-allo10 para satisfazer o nível de dosagem alvo e atender às especificações de liberação necessárias.
Por dia -9

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência e gravidade da GvHD aguda de graus III e IV
Prazo: Visitas de estudo até o dia +100
A incidência de GvHD aguda de grau III e IV no Dia +100 após a infusão de células Tallo10, avaliada usando a escala Keystone Modificada administrada por um avaliador independente em visitas de estudo até o Dia +100
Visitas de estudo até o dia +100

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência e gravidade da GvHD crônica
Prazo: Após o Dia +100 até o Dia +365,
A incidência e a gravidade da GvHD crônica serão avaliadas por um avaliador independente.
Após o Dia +100 até o Dia +365,
Tempo para reconstituição imune
Prazo: Até o dia 365
A reconstituição imune será avaliada por estudos clínicos laboratoriais de células T CD3+, avaliadas pelo tempo para atingir >200/microlitro de células T CD3+.
Até o dia 365
Sobrevivência Livre de Doença
Prazo: No dia +365

A sobrevida livre de doença é definida como a ausência de doença residual mínima na medula óssea.

Os investigadores usarão exame de aspirado de medula óssea, ensaio de doença residual mínima (MRD) e quimerismo do doador por análise STR para avaliar a sobrevida livre de doença.
No dia +365

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Roncarolo, Maria Grazia, MD

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

30 de agosto de 2017

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de julho de 2024

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de julho de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

11 de abril de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de junho de 2017

Primeira postagem (Real)

26 de junho de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

10 de abril de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

7 de abril de 2023

Última verificação

1 de abril de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB-38734
  • PEDSBMT297 (Outro identificador: OnCore)
  • 5P01CA049605-30 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Descrição do plano IPD

Não há nenhum plano para compartilhar os dados individuais dos participantes.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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