Une étude portant sur l'efficacité anti-épileptique d'Afinitor (évérolimus) chez des patients présentant des crises réfractaires présentant une dysplasie corticale focale de type II (FCD II)
Une étude croisée prospective, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo portant sur l'efficacité antiépileptique d'Afinitor (évérolimus) chez des patients présentant des crises réfractaires et atteints de dysplasie corticale focale de type II (FCD II)
Il s'agit d'une étude croisée prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'évérolimus (valeur minimale de 5 à 15 ng/mL) administré en tant que traitement adjuvant chez des patients atteints de dysplasie corticale focale de type II qui ont déjà échoué plus de deux médicaments antiépileptiques et la chirurgie.
Cette étude évaluera l'impact de l'évérolimus par rapport au placebo sur la fréquence des crises dans la dysplasie corticale focale de type II. Le nombre de patients qui subissent une réduction des crises de 50 % ou plus sera compté au cours des 4 dernières semaines de chaque phase principale.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude croisée prospective, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'évérolimus (valeur minimale de 5 à 15 ng/mL) administré en tant que traitement d'appoint chez les patients atteints de FCDII qui ont déjà échoué à plus de 2 antiépileptiques. et la chirurgie.
- Phase de référence (4 semaines, semaine -4~-1) : de la visite de dépistage (semaine -4, V1) à la visite de début de titration à la semaine -1 (V2). Pour les calculs de la fréquence des crises de base, le nombre de crises de la période prospective de 4 semaines sera totalisé. L'utilisation de médicaments antiépileptiques sera évaluée et les patients doivent recevoir une dose stable de DEA. Tous les patients qui répondent aux critères d'éligibilité seront randomisés selon un ratio 1:1 entre le premier bras de traitement et le premier bras placebo.
Core phase I (12 semaines, semaine 0~11) 2.1.Titrage Période I (4 semaines, semaine 0 à 3) : les doses d'évérolimus seront de 4,5 mg/m2 po par jour administrées la première fois, puis pendant la période de titration de 4 semaines, la dose d'évérolimus pourra être ajustée pour atteindre la concentration minimale de 5 - 15 ng/ mL. À la semaine 2 (V3), 3 (V4) échantillons de sang pré-dose PK seront prélevés pour d'éventuels ajustements de dose.
2.2. Période d'entretien I (8 semaines, semaines 4 à 11) : Après la fin de la période de titration, la grande majorité des patients devraient continuer à prendre leur dose actuelle pendant toute la période d'entretien de 8 semaines. Cependant, la possibilité d'un titrage supplémentaire existe toujours, sur la base des échantillons de sang pré-dose PK prévus qui seront prélevés toutes les 4 semaines [semaine 4(V5) et 8(V6)].
- Phase de base II (12 semaines, semaines 12 à 23) : Après l'achèvement de la phase de base I, le premier groupe d'évérolimus sera remplacé par le placebo et le premier groupe de placebo prendra l'évérolimus. La méthode de titration de dose est la même avec la phase I de base.
- Phase d'extension sans insu (29 semaines, semaines 24 à 52) : Après approbation, tous les patients inscrits se verront offrir la possibilité d'entrer dans la phase d'extension sans insu de l'étude à la fin de la semaine 23 et de poursuivre l'évérolimus. L'évérolimus sera fourni à chaque patient de l'étude pendant la phase d'extension de 29 semaines. Au cours de la phase d'extension, les doses d'évérolimus seront titrées en fonction des échantillons de sang pré-dose PK à la semaine 24 (V12), 28 (V13), 40 (V14), la fréquence des crises et la tolérance à l'évérolimus. À la semaine 52 (V15), l'analyse finale qui comprend des études PK sériques et dans le LCR sera effectuée.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Seoul, Corée, République de
- Yonsei University Healthcare System, Severance Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Homme ou femme entre 4 et 40 ans
- Dysplasie corticale focale de type II (FCDII) confirmée pathologiquement
- Crise réfractaire malgré au moins 2 médicaments antiépileptiques (MAE) et une intervention chirurgicale
- Les sujets doivent avoir subi au moins 3 événements convulsifs par mois pendant deux mois rétrospectivement parmi les 3 mois précédant la période de référence malgré l'utilisation d'un DEA ou plus.
- Doit être au moins un médicament antiépileptique à une dose stable pendant au moins 4 semaines au début de la phase de référence prospective de 4 semaines, rester sur le même régime tout au long de la phase de référence.
- VNS et régime cétogène sont autorisés. Si le patient utilise VNS, les paramètres du stimulateur de l'appareil doivent rester constants tout au long de la phase de référence. Si le patient suit un régime cétogène, le rapport du régime doit rester constant tout au long de la phase de référence.
- Au moins 3 crises tout au long de la phase de référence.
- Les sujets et leurs tuteurs légaux doivent avoir la capacité de comprendre le formulaire de consentement éclairé et être disposés à fournir un consentement éclairé. Pour les sujets trop jeunes ou incapables de comprendre le consentement écrit, un tuteur légal capable de décrire et de fournir une compréhension du consentement éclairé au sujet doit signer le formulaire de consentement au nom du sujet.
Critère d'exclusion:
- Patients nécessitant une hospitalisation pour des causes non liées au FCDII ou à l'épilepsie
- Patientes enceintes ou prévoyant de devenir enceintes
- Patients présentant des convulsions secondaires à des causes autres que la dysplasie corticale focale
- Patients immunodéprimés
- Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur systémique de mTOR
- Les patients qui ne sont pas suivis depuis un an
- Patients qui ne présentent pas d'anomalies EEG
- Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement non fiables
- Patients avec Ag VHB positif
- Patients ayant reçu une vaccination vivante au cours de l'étude de base
- Patients présentant une hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients
- Patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, une malabsorption du glucose et du galactose ou d'autres problèmes génétiques liés à la digestion du lactose.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: évérolimus premier bras
Tous les sujets recevront de l'évérolimus pendant la phase de base I et un placebo pendant la phase de base II.
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Les doses d'évérolimus seront de 4,5 mg/m2 po par jour administrées la première fois, puis pendant la période de titration de 4 semaines, la dose d'évérolimus pourra être ajustée pour atteindre une concentration minimale de 5 à 15 ng/mL. (Afin de garder l'aveugle, les doses de placebo seront également ajustées pendant la phase de base sur la base d'un schéma aléatoire de changements de dose.) |
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Comparateur placebo: premier bras placebo
Tous les sujets recevront un placebo pendant la phase I de base et l'évérolimus pendant la phase II de base.
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Les doses d'évérolimus seront de 4,5 mg/m2 po par jour administrées la première fois, puis pendant la période de titration de 4 semaines, la dose d'évérolimus pourra être ajustée pour atteindre une concentration minimale de 5 à 15 ng/mL. (Afin de garder l'aveugle, les doses de placebo seront également ajustées pendant la phase de base sur la base d'un schéma aléatoire de changements de dose.) |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le nombre de patients qui connaissent une réduction des crises de 50 % ou plus
Délai: Fréquence des crises au cours des 4 dernières semaines de la phase centrale
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Au cours des 4 dernières semaines de la phase centrale, comparer le nombre de patients qui présentent une réduction des crises de 50 % ou plus sur la plage minimale (5-15 ng/mL) d'évérolimus par rapport au placebo dans le FCD II avec épilepsie résistante aux médicaments
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Fréquence des crises au cours des 4 dernières semaines de la phase centrale
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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jours sans crise
Délai: au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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Évaluer les jours sans crise pendant le traitement en double aveugle avec l'évérolimus en association par rapport au placebo
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au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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réduction de la fréquence des crises
Délai: au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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Comparer la réduction de la fréquence des crises sur la plage minimale (5-15 ng/mL) de l'évérolimus par rapport au placebo chez les patients atteints de FCD II
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au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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jours sans crises tonico-cloniques généralisées
Délai: au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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Évaluer les jours sans crises tonico-cloniques généralisées pendant le traitement en double aveugle avec l'évérolimus adjuvant par rapport au placebo
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au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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réduction de la fréquence généralisée des crises tonico-cloniques
Délai: au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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Comparer la réduction de la fréquence généralisée des crises tonico-cloniques sur la plage minimale (5-15 ng/mL) de l'évérolimus par rapport au placebo chez les patients atteints de FCD II
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au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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nombre de patients qui présentent une réduction généralisée des crises tonico-cloniques de 50 % ou plus
Délai: au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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Comparer le nombre de patients qui présentent une réduction généralisée des crises tonico-cloniques de 50 % ou plus sur la plage minimale (5-15 ng/mL) d'évérolimus par rapport au placebo dans le FCD II
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au cours des 4 dernières semaines de la phase de base
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taux d'évérolimus dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (ng/mL)
Délai: Une seule mesure du taux d'évérolimus dans le LCR (ng/mL) sera effectuée après 52 semaines
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Mesurer le niveau d'évérolimus dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (ng/mL) et comparer la valeur avec le niveau d'évérolimus dans le sang (ng/mL) par rapport au pourcentage de réduction des crises chez les patients qui acceptent d'effectuer une analyse supplémentaire du LCR.
Nous émettons l'hypothèse que certains patients ayant un taux sanguin cible d'évérolimus ne répondraient pas à l'évérolimus car le taux d'évérolimus dans le LCR n'augmente pas proportionnellement.
Notre objectif est de trouver des différences dans les niveaux d'évérolimus dans le LCR entre les patients qui répondent bien et les patients qui répondent mal.
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Une seule mesure du taux d'évérolimus dans le LCR (ng/mL) sera effectuée après 52 semaines
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taux d'évérolimus dans le sang (ng/mL)
Délai: la mesure du taux d'évérolimus dans le sang (ng/mL) sera effectuée aux semaines 0, 2, 3, 4, 8, 12, 14, 15, 16, 20, 24, 28, 40 et 52
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Pour mesurer le taux d'évérolimus dans le sang (ng/mL) par rapport au pourcentage de réduction des crises.
Nous émettons l'hypothèse que certains patients ne répondraient pas à l'évérolimus parce que le niveau d'évérolimus n'augmente pas proportionnellement avec l'augmentation de la consommation d'évérolimus.
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la mesure du taux d'évérolimus dans le sang (ng/mL) sera effectuée aux semaines 0, 2, 3, 4, 8, 12, 14, 15, 16, 20, 24, 28, 40 et 52
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événements indésirables liés à l'utilisation de l'évérolimus
Délai: Chaque semaine pendant la phase de base par le biais de visites d'étude régulières ou d'appels de la semaine 0 à la semaine 24. À 28, 40 et 52 ans pendant la phase d'extension
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Chaque événement indésirable survenu au cours de l'étude sera collecté.
La directive CTCAE 4.03 sera utilisée.
Le nombre de patients qui arrêtent d'utiliser l'évérolimus sera recueilli et ce nombre sera comparé au nombre de patients qui arrêtent le placebo au cours de la même période.
Les motifs de retrait anticipé seront recueillis.
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Chaque semaine pendant la phase de base par le biais de visites d'étude régulières ou d'appels de la semaine 0 à la semaine 24. À 28, 40 et 52 ans pendant la phase d'extension
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 4-2017-0299
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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