Innocuité et efficacité d'APX005M avec gemcitabine et nab-paclitaxel avec ou sans nivolumab chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique non traité auparavant

Critère d'intégration:

1. Le sujet a un diagnostic documenté histologiquement ou cytologiquement d'adénocarcinome pancréatique avec maladie métastatique. Les matières localement avancées ne sont pas éligibles.
2. Le sujet doit avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1.
3. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
4. Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

5. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage dans les 2 semaines suivant la première dose d'agents expérimentaux :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (en l'absence de facteur de croissance)
   • Numération plaquettaire ≥150 x 109/L
   • Hémoglobine ≥9 g/dL (sans soutien transfusionnel)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL et clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, mesurée par la formule de Cockcroft et Gault
   • Aspartate aminotransférase (AST) et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les sujets présentant un syndrome de Gilbert documenté, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3 x LSN
6. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude et dans les 3 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou un test de grossesse négatif dans les 24 heures avant la première administration du médicament à l'étude.
7. WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces (y compris une barrière physique) avant la première dose de médicaments à l'étude, pendant l'étude et pendant 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet ne doit avoir reçu aucun traitement antérieur, y compris une chimiothérapie, une thérapie biologique ou une thérapie ciblée pour l'adénocarcinome pancréatique métastatique, avec les exceptions et notes suivantes :

   1. Les sujets qui ont déjà reçu un traitement adjuvant pour l'adénocarcinome pancréatique sont éligibles si le traitement néoadjuvant et adjuvant (y compris la chimiothérapie et/ou la radiothérapie) a été entièrement terminé plus de 4 mois avant le début du traitement de l'étude. Dans ce cas, Gem et/ou NP antérieurs sont autorisés
   2. Une chirurgie de résection antérieure est autorisée.
   3. Les patients initialement diagnostiqués avec un cancer du pancréas localement avancé qui ont subi une chimiothérapie puis une résection et qui ne présentaient aucun signe de maladie sont éligibles si une rechute métastatique de la maladie s'est produite et si la dernière dose de chimiothérapie remonte à plus de 4 mois avant les données d'entrée dans l'étude.

2. Les sujets ne doivent pas avoir une autre tumeur maligne invasive active, avec les exceptions et notes suivantes :

   1. Les antécédents d'une tumeur maligne non invasive, comme le cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome non mélanomateux de la peau, le mélanome in situ ou le carcinome canalaire in situ du sein, sont autorisés.
   2. Les antécédents de malignité en rémission complète après un traitement à visée curative sont autorisés.
   3. Aucun cas actuel ou antécédent d'hémopathie maligne n'est autorisé, y compris les sujets ayant subi une greffe de moelle osseuse.
3. Antécédents de sensibilité ou d'allergie cliniquement significative aux anticorps monoclonaux, à leurs excipients ou à la gammaglobuline intraveineuse
4. Exposition antérieure aux anticorps CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 ou à tout autre agent immunomodulateur
5. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des corticostéroïdes ou pneumonie actuelle, ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle

6. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents connus ou suspectés d'une maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie cœliaque, le syndrome de Wegner, le syndrome de Hashimoto, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la sarcoïdose ou l'hépatite auto-immune, dans les 3 ans suivant le premier dose d'agent expérimental, à l'exception de ce qui suit.

   une. Les sujets atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés tels que le vitiligo ou l'alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont éligibles.

7. Les sujets ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris une infection en cours ou active, une pneumonite actuelle, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association classe III ou IV), un angor instable, une hypertension non contrôlée, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, une coagulopathie active, ou diabète non contrôlé.
8. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois ou d'antécédents d'événement thromboembolique artériel dans les 3 mois suivant la première dose de l'agent expérimental.

9. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents de virus de l'immunodéficience humaine, d'hépatite B ou d'hépatite C, à l'exception des cas suivants :

   1. sujets avec un anticorps anti-hépatite B mais avec un ADN du VHB indétectable et négatif pour l'HBsAg
   2. sujets avec un VHC résolu ou traité (c.-à-d. Anticorps du VHC positifs mais ARN du VHC indétectable)
10. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents d'immunodéficience primaire.

11. Les sujets ne doivent pas recevoir d'utilisation concomitante ou antérieure d'un agent immunosuppresseur dans les 14 jours suivant la première dose d'agent expérimental, avec les exceptions et notes suivantes :

    1. Les stéroïdes systémiques à des doses physiologiques (équivalentes à une dose de prednisone orale de 10 mg) sont autorisés. Les stéroïdes comme antiémétiques pour la chimiothérapie ne sont pas autorisés.
    2. Les corticostéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, intra-articulaires et oculaires avec une absorption systémique minimale sont autorisés.
    3. Les sujets avec une condition avec une utilisation anticipée de stéroïdes systémiques au-dessus de l'équivalent de 10 mg de prednisone sont exclus.

12. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) manifestées cliniquement.

    une. Les sujets atteints d'une maladie leptoméningée connue ou suspectée ou d'une compression du cordon ne sont pas éligibles.

13. Les sujets ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure telle que déterminée par l'IP dans les 4 semaines précédant la première dose d'agent expérimental.
14. Les sujets ne doivent pas avoir reçu un autre agent expérimental dans la plus courte de 4 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose d'agent expérimental.
15. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose d'agent expérimental, et les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose d'agent expérimental.
16. Les femmes enceintes ou allaitantes ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant leur participation à l'étude ne sont pas éligibles pour participer.
17. Les sujets en âge de procréer qui refusent d'utiliser des méthodes efficaces de contraception au cours de leur participation à l'étude et dans les 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes de la dernière dose d'agent expérimental ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.
18. Les sujets qui ont une condition psychiatrique, sociale ou médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque du sujet, interférer avec le respect du protocole ou affecter la capacité du sujet à donner son consentement éclairé ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.