Безопасность и эффективность APX005M с гемцитабином и наб-паклитакселом с ниволумабом или без него у пациентов с ранее нелеченой метастатической аденокарциномой поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Субъект имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы поджелудочной железы с метастазами. Предметы местного уровня не подходят.
2. Субъект должен иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
3. Субъекты должны быть старше 18 лет.
4. Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

5. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели при скрининге в течение 2 недель после первой дозы исследуемых агентов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л (при отсутствии поддержки факторами роста)
   • Количество тромбоцитов ≥150 x 109/л
   • Гемоглобин ≥9 г/дл (без трансфузионной поддержки)
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл и клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, измеренный по формуле Кокрофта и Голта
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и АЛТ ≤2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением лиц с документально подтвержденным синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤3 x ВГН
6. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до введения исследуемого препарата и в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата или отрицательный тест на беременность в течение 24 часов до введение первого исследуемого препарата.
7. WOCBP и субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции (включая физический барьер) до первой дозы исследуемых препаратов, во время исследования и в течение 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин после последней дозы исследуемого препарата.
8. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Субъект не должен получать какое-либо предшествующее лечение, включая химиотерапию, биологическую терапию или таргетную терапию метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, со следующими исключениями и примечаниями:

   1. Субъекты, ранее получавшие адъювантную терапию аденокарциномы поджелудочной железы, имеют право на участие, если неоадъювантная и адъювантная терапия (включая химиотерапию и/или лучевую терапию) была полностью завершена более чем за 4 месяца до начала исследуемого лечения. В этом случае допускаются самоцветы и/или NP.
   2. Допускается предоперационная резекция.
   3. Пациенты с первоначально диагностированным местнораспространенным раком поджелудочной железы, которые прошли химиотерапию, а затем резекцию и не имели признаков заболевания, имеют право на участие, если произошел метастатический рецидив заболевания и если последняя доза химиотерапии была получена более чем за 4 месяца до данных включения в исследование.

2. У субъектов не должно быть других активных инвазивных злокачественных новообразований со следующими исключениями и примечаниями:

   1. Допускается наличие в анамнезе неинвазивного злокачественного новообразования, такого как рак шейки матки in situ, немеланоматозная карцинома кожи, меланома in situ или протоковая карцинома in situ молочной железы.
   2. Допускается злокачественная опухоль в анамнезе, находящаяся в полной ремиссии после лечения с лечебной целью.
   3. Запрещено наличие в настоящее время или в анамнезе гематологического злокачественного новообразования, в том числе у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга.
3. Клинически значимая чувствительность или аллергия на моноклональные антитела, их вспомогательные вещества или внутривенный гамма-глобулин в анамнезе.
4. Предшествующее воздействие антител CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 или любого другого иммуномодулирующего агента
5. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал кортикостероидов или текущий пневмонит, или история интерстициального заболевания легких

6. Субъекты не должны иметь известных или предполагаемых аутоиммунных заболеваний в анамнезе, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, глютеновую болезнь, синдром Вегнера, синдром Хашимото, системную красную волчанку, склеродермию, саркоидоз или аутоиммунный гепатит, в течение 3 лет после первого дозы исследуемого агента, за исключением следующего.

   а. Подходят субъекты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, такими как витилиго или алопеция, не требующими системной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

7. У субъектов не должно быть неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая текущую или активную инфекцию, текущий пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, активную коагулопатию, или неконтролируемый диабет.
8. Субъекты не должны иметь в анамнезе инфаркта миокарда в течение 6 месяцев или истории артериальной тромбоэмболии в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого агента.

9. Субъекты не должны иметь в анамнезе вируса иммунодефицита человека, гепатита В или гепатита С, за исключением следующего:

   1. субъекты с основным антителом против гепатита В, но с неопределяемой ДНК HBV и отрицательным результатом на HBsAg
   2. субъекты с разрешенным или пролеченным ВГС (т.е. Положительный результат на антитела к ВГС, но неопределяемая РНК ВГС)
10. Субъекты не должны иметь в анамнезе первичный иммунодефицит.

11. Субъекты не должны одновременно или ранее принимать иммунодепрессанты в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата, за следующими исключениями и примечаниями:

    1. Системные стероиды в физиологических дозах (эквивалентных дозе перорального преднизолона 10 мг) разрешены. Стероиды в качестве противорвотных средств при химиотерапии не допускаются.
    2. Разрешены интраназальные, ингаляционные, местные, внутрисуставные и глазные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
    3. Субъекты с состоянием, предполагающим использование системных стероидов, превышающих эквивалент 10 мг преднизолона, исключаются.

12. Субъекты не должны иметь в анамнезе клинически выраженных метастазов в центральную нервную систему (ЦНС).

    а. Субъекты с известным или подозреваемым лептоменингеальным заболеванием или компрессией спинного мозга не подходят.

13. Субъекты не должны были подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам, как это определено PI, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого агента.
14. Субъекты не должны были получать другой исследуемый агент в течение более короткого из 4 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого агента.
15. Субъекты не должны получать живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого агента, а субъекты, если они включены, не должны получать живые вакцины во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого агента.
16. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или которые намереваются забеременеть во время участия в исследовании, не имеют права участвовать.
17. Субъекты с репродуктивным потенциалом, отказывающиеся от использования эффективных методов контроля над рождаемостью в ходе участия в исследовании и в течение 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин после приема последней дозы исследуемого агента, не допускаются к участию в исследовании.
18. Субъекты, у которых есть какое-либо клинически значимое психическое, социальное или медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск субъекта, помешать соблюдению протокола или повлиять на способность субъекта дать информированное согласие, не имеют права участвовать в исследовании.