Sicherheit und Wirksamkeit von APX005M mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel mit oder ohne Nivolumab bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines Pankreas-Adenokarzinoms mit metastasierter Erkrankung. Lokal fortgeschrittene Fächer sind nicht förderfähig.
2. Das Subjekt muss eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1 haben.
3. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
4. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.

5. Die Probanden müssen beim Screening innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Prüfsubstanzen die folgenden Laborwerte aufweisen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
   • Thrombozytenzahl ≥150 x 109/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dL (ohne Transfusionsunterstützung)
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, gemessen nach der Formel von Cockcroft und Gault
   • Aspartataminotransferase (AST) und ALT ≤2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 x ULN haben müssen
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments und innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden davor haben die erste Verabreichung des Studienmedikaments.
7. WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden (einschließlich einer physischen Barriere) vor der ersten Dosis der Studienmedikamente, während der Studie und für 5 Monate für Frauen und 7 Monate für Männer danach anzuwenden die letzte Dosis des Studienmedikaments.
8. Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt darf keine vorherige Behandlung erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie oder gezielte Therapie für metastasiertes Pankreas-Adenokarzinom, mit den folgenden Ausnahmen und Hinweisen:

   1. Studienteilnehmer, die zuvor eine adjuvante Therapie gegen Adenokarzinom des Pankreas erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn die neoadjuvante und adjuvante Therapie (einschließlich Chemotherapie und/oder Strahlentherapie) mehr als 4 Monate vor Beginn der Studienbehandlung vollständig abgeschlossen wurde. In diesem Fall ist ein vorheriges Gem und/oder NP zulässig
   2. Eine vorherige Resektionsoperation ist zulässig.
   3. Patienten, bei denen zunächst lokal fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde und die sich einer Chemotherapie und anschließender Resektion unterzogen haben und keine Anzeichen einer Erkrankung hatten, sind geeignet, wenn ein metastasierter Rückfall der Erkrankung aufgetreten ist und wenn die letzte Dosis der Chemotherapie mehr als 4 Monate vor dem Datum des Studieneintritts lag.

2. Die Probanden dürfen keine andere aktive invasive Malignität haben, mit den folgenden Ausnahmen und Hinweisen:

   1. Die Anamnese eines nicht-invasiven Malignoms, wie z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut, In-situ-Melanom oder duktales Karzinom in situ der Brust, ist zulässig.
   2. Anamnese einer Malignität, die sich nach Behandlung mit kurativer Absicht in vollständiger Remission befindet, ist zulässig.
   3. Es ist kein aktueller oder anamnestischer hämatologischer Malignom erlaubt, einschließlich Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben.
3. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Empfindlichkeit oder Allergie gegen monoklonale Antikörper, ihre Hilfsstoffe oder intravenöses Gammaglobulin
4. Frühere Exposition gegenüber CD40-, PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-Antikörpern oder anderen immunmodulatorischen Mitteln
5. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Kortikosteroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis, oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung

6. Die Probanden dürfen keine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Syndrom, Hashimoto-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sarkoidose oder Autoimmunhepatitis, innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis des Prüfpräparats, mit Ausnahme der folgenden.

   a. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen wie Vitiligo oder Alopezie, die keine systemische Therapie erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind teilnahmeberechtigt.

7. Die Probanden dürfen keine unkontrollierte interkurrente Krankheit haben, einschließlich einer laufenden oder aktiven Infektion, aktueller Pneumonitis, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Koagulopathie, oder unkontrollierter Diabetes.
8. Die Probanden dürfen innerhalb von 6 Monaten keinen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Prüfpräparats keine arteriellen thromboembolischen Ereignisse in der Vorgeschichte gehabt haben.

9. Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus, Hepatitis B oder Hepatitis C haben, mit Ausnahme der folgenden:

   1. Probanden mit Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörpern, aber mit nicht nachweisbarer HBV-DNA und negativ für HBsAg
   2. Patienten mit abgeklungenem oder behandeltem HCV (d. h. HCV-Antikörper-positiv, aber nicht nachweisbare HCV-RNA)
10. Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte eines primären Immundefekts haben.

11. Die Probanden dürfen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Prüfpräparats keine gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines Immunsuppressivums erhalten, mit den folgenden Ausnahmen und Hinweisen:

    1. Systemische Steroide in physiologischen Dosen (entsprechend der Dosis von oralem Prednison 10 mg) sind erlaubt. Steroide als Antiemetika zur Chemotherapie sind nicht erlaubt.
    2. Intranasale, inhalative, topische, intraartikuläre und okulare Kortikosteroide mit minimaler systemischer Resorption sind erlaubt.
    3. Patienten mit einer Erkrankung mit erwarteter Anwendung von systemischen Steroiden über dem Äquivalent von 10 mg Prednison sind ausgeschlossen.

12. Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte von klinisch manifestierten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) haben.

    a. Patienten mit bekannter oder vermuteter leptomeningealer Erkrankung oder Nabelschnurkompression sind nicht teilnahmeberechtigt.

13. Die Probanden dürfen sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keiner größeren Operation unterzogen haben, wie vom PI festgestellt.
14. Die Probanden dürfen kein anderes Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erhalten haben.
15. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keinen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben, und die Probanden sollten, falls sie eingeschrieben sind, während der Studie oder 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Lebendimpfstoffe erhalten.
16. Frauen, die während der Teilnahme an der Studie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
17. Probanden mit reproduktivem Potenzial, die sich weigern, während der Teilnahme an der Studie und innerhalb von 5 Monaten (Frauen) und 7 Monaten (Männer) der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
18. Probanden mit klinisch signifikanten psychiatrischen, sozialen oder medizinischen Problemen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Probanden erhöhen, die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnten, eine Einverständniserklärung abzugeben, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.