Segurança e eficácia de APX005M com gencitabina e Nab-Paclitaxel com ou sem nivolumab em pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem diagnóstico histologicamente ou citologicamente documentado de adenocarcinoma pancreático com doença metastática. Disciplinas localmente avançadas não são elegíveis.
2. O sujeito deve ter doença mensurável por RECIST 1.1.
3. Os indivíduos devem ter 18 anos ou mais.
4. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

5. Os indivíduos devem ter os seguintes valores laboratoriais na triagem dentro de 2 semanas após a primeira dose de agentes experimentais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (na ausência de suporte de fator de crescimento)
   • Contagem de plaquetas ≥150 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (sem suporte transfusional)
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL e depuração de creatinina ≥ 50 ml/min medido pela fórmula de Cockcroft e Gault
   • Aspartato aminotransferase (AST) e ALT ≤2,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert documentada, que deve ter bilirrubina total ≤3 x LSN
6. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) nos 7 dias anteriores à administração do medicamento do estudo e nos 3 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou um teste de gravidez negativo nas 24 horas anteriores a primeira administração do medicamento do estudo.
7. WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes (incluindo uma barreira física) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, durante o estudo e por 5 meses para mulheres e 7 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo.
8. Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O sujeito não deve ter recebido nenhum tratamento anterior, incluindo quimioterapia, terapia biológica ou terapia direcionada para adenocarcinoma pancreático metastático, com as seguintes exceções e notas:

   1. Os indivíduos que receberam terapia adjuvante anterior para adenocarcinoma pancreático são elegíveis se a terapia neoadjuvante e adjuvante (incluindo quimioterapia e/ou radioterapia) tiver sido totalmente concluída mais de 4 meses antes do início do tratamento do estudo. Neste caso, Gem e/ou NP anteriores são permitidos
   2. A cirurgia de ressecção prévia é permitida.
   3. Pacientes inicialmente diagnosticados com câncer pancreático localmente avançado que foram submetidos a quimioterapia e ressecção e sem evidência de doença são elegíveis se tiver ocorrido recidiva metastática da doença e se a última dose de quimioterapia foi mais de 4 meses antes dos dados de entrada no estudo.

2. Os indivíduos não devem ter outra malignidade invasiva ativa, com as seguintes exceções e notas:

   1. A história de uma malignidade não invasiva, como câncer cervical in situ, carcinoma não melanoma da pele, melanoma in situ ou carcinoma ductal in situ da mama, é permitida.
   2. História de malignidade que está em remissão completa após tratamento com intenção curativa é permitida.
   3. Nenhuma história atual ou história de malignidade hematológica é permitida, incluindo indivíduos que foram submetidos a um transplante de medula óssea.
3. História de sensibilidade ou alergia clinicamente significativa a anticorpos monoclonais, seus excipientes ou gamaglobulina intravenosa
4. Exposição prévia a anticorpos CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 ou qualquer outro agente imunomodulador
5. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de corticosteróides ou pneumonite atual, ou história de doença pulmonar intersticial

6. Os indivíduos não devem ter histórico conhecido ou suspeito de doença autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, sarcoidose ou hepatite autoimune, dentro de 3 anos após o primeiro dose de agente experimental, exceto para o seguinte.

   uma. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele como vitiligo ou alopecia que não requerem terapia sistêmica ou condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo são elegíveis.

7. Os indivíduos não devem ter uma doença intercorrente descontrolada, incluindo uma infecção ativa ou em curso, pneumonite atual, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina instável, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, coagulopatia ativa, ou diabetes descontrolada.
8. Os indivíduos não devem ter histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses ou histórico de evento tromboembólico arterial dentro de 3 meses após a primeira dose do agente experimental.

9. Os indivíduos não devem ter histórico de vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C, exceto para o seguinte:

   1. indivíduos com anticorpo core anti-hepatite B, mas com HBV DNA indetectável e negativo para HBsAg
   2. indivíduos com VHC resolvido ou tratado (i.e. Anticorpo HCV positivo, mas HCV RNA indetectável)
10. Os indivíduos não devem ter histórico de imunodeficiência primária.

11. Os indivíduos não devem receber uso concomitante ou anterior de um agente imunossupressor dentro de 14 dias após a primeira dose do agente experimental, com as seguintes exceções e notas:

    1. Esteróides sistêmicos em doses fisiológicas (equivalente à dose de prednisona oral 10 mg) são permitidos. Esteróides como antieméticos para quimioterapia não são permitidos.
    2. São permitidos corticosteroides intranasais, inalatórios, tópicos, intra-articulares e oculares com absorção sistêmica mínima.
    3. Indivíduos com uma condição com uso antecipado de esteróides sistêmicos acima do equivalente a 10 mg de prednisona são excluídos.

12. Os indivíduos não devem ter um histórico de metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente manifestadas.

    uma. Indivíduos com doença leptomeníngea conhecida ou suspeita ou compressão do cordão não são elegíveis.

13. Os indivíduos não devem ter passado por cirurgia de grande porte, conforme determinado pelo PI, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do agente experimental.
14. Os indivíduos não devem ter recebido outro agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do agente experimental.
15. Os indivíduos não devem ter recebido uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do agente experimental e os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacinas vivas durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do agente experimental.
16. Mulheres grávidas ou lactantes ou que pretendam engravidar durante a participação no estudo não são elegíveis para participar.
17. Indivíduos com potencial reprodutivo que se recusam a usar métodos eficazes de controle de natalidade durante a participação no estudo e dentro de 5 meses para mulheres e 7 meses para homens da última dose do agente experimental não são elegíveis para participar do estudo.
18. Indivíduos que tenham qualquer condição psiquiátrica, social ou médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco do indivíduo, interferir na adesão ao protocolo ou afetar a capacidade do indivíduo de dar consentimento informado não são elegíveis para participar do estudo.