Sicurezza ed efficacia di APX005M con gemcitabina e Nab-Paclitaxel con o senza nivolumab in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha una diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma pancreatico con malattia metastatica. Le materie localmente avanzate non sono ammissibili.
2. Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
3. I soggetti devono avere almeno 18 anni.
4. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

5. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio allo screening entro 2 settimane dalla prima dose di agenti sperimentali:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (in assenza di supporto del fattore di crescita)
   • Conta piastrinica ≥150 x 109/L
   • Emoglobina ≥9 g/dL (senza supporto trasfusionale)
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL e clearance della creatinina ≥ 50 ml/min misurata con la formula di Cockcroft e Gault
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e ALT ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, tranne nei soggetti con Sindrome di Gilbert documentata, che devono avere una bilirubina totale ≤3 x ULN
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) nei 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio e nei 3 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o un test di gravidanza negativo entro le 24 ore precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
7. WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (inclusa una barriera fisica) prima della prima dose dei farmaci in studio, durante lo studio e per 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto non deve aver ricevuto alcun trattamento precedente, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica o la terapia mirata per l'adenocarcinoma pancreatico metastatico, con le seguenti eccezioni e note:

   1. I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia adiuvante per l'adenocarcinoma pancreatico sono eleggibili se la terapia neoadiuvante e adiuvante (compresa la chemioterapia e/o la radioterapia) è stata completamente completata più di 4 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. In questo caso è consentito il precedente Gem e/o NP
   2. È consentito un precedente intervento chirurgico di resezione.
   3. I pazienti con diagnosi iniziale di carcinoma pancreatico localmente avanzato che sono stati sottoposti a chemioterapia, quindi resezione e senza evidenza di malattia sono eleggibili se si è verificata una recidiva metastatica della malattia e se l'ultima dose di chemioterapia era più di 4 mesi prima dei dati di ingresso nello studio.

2. I soggetti non devono avere un altro tumore maligno invasivo attivo, con le seguenti eccezioni e note:

   1. È consentita la storia di un tumore maligno non invasivo, come il cancro cervicale in situ, il carcinoma non melanomatoso della pelle, il melanoma in situ o il carcinoma duttale in situ della mammella.
   2. È consentita una storia di tumore maligno in completa remissione dopo il trattamento con intento curativo.
   3. Non è consentita alcuna presenza o anamnesi di neoplasie ematologiche, compresi i soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
3. Anamnesi di sensibilità o allergia clinicamente significativa agli anticorpi monoclonali, ai loro eccipienti o alle gammaglobuline per via endovenosa
4. Precedente esposizione ad anticorpi CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 o qualsiasi altro agente immunomodulatore
5. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto corticosteroidi o polmonite in corso, o storia di malattia polmonare interstiziale

6. I soggetti non devono avere una storia nota o sospetta di una malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegner, sindrome di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sarcoidosi o epatite autoimmune, entro 3 anni dal primo dose di agente sperimentale, ad eccezione di quanto segue.

   un. Sono ammissibili soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle come la vitiligine o alopecia che non richiedono terapia sistemica o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

7. I soggetti non devono avere una malattia intercorrente incontrollata, inclusa un'infezione in corso o attiva, polmonite in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), angina instabile, ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, coagulopatia attiva, o diabete non controllato.
8. I soggetti non devono avere una storia di infarto del miocardio entro 6 mesi o una storia di evento tromboembolico arterioso entro 3 mesi dalla prima dose dell'agente sperimentale.

9. I soggetti non devono avere una storia di virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C, ad eccezione di quanto segue:

   1. soggetti con anticorpi core anti-epatite B ma con HBV DNA non rilevabile e negativi per HBsAg
   2. soggetti con HCV risolto o trattato (es. Anticorpo HCV positivo ma HCV RNA non rilevabile)
10. I soggetti non devono avere una storia di immunodeficienza primaria.

11. I soggetti non devono ricevere l'uso concomitante o precedente di un agente immunosoppressore entro 14 giorni dalla prima dose dell'agente sperimentale, con le seguenti eccezioni e note:

    1. Sono consentiti steroidi sistemici a dosi fisiologiche (equivalenti alla dose di prednisone orale 10 mg). Gli steroidi come antiemetici per la chemioterapia non sono consentiti.
    2. Sono consentiti corticosteroidi intranasali, inalatori, topici, intrarticolari e oculari con assorbimento sistemico minimo.
    3. Sono esclusi i soggetti con una condizione con uso anticipato di steroidi sistemici superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone.

12. I soggetti non devono avere una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente manifestate.

    un. I soggetti con malattia leptomeningea nota o sospetta o compressione del midollo non sono ammissibili.

13. I soggetti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore come determinato dal PI entro 4 settimane prima della prima dose di agente sperimentale.
14. I soggetti non devono aver ricevuto un altro agente sperimentale nel periodo più breve di 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose dell'agente sperimentale.
15. I soggetti non devono aver ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la prima dose dell'agente sperimentale e i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose dell'agente sperimentale.
16. Le donne in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la partecipazione allo studio non possono partecipare.
17. I soggetti con potenziale riproduttivo che rifiutano di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante il corso della partecipazione allo studio ed entro 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini dell'ultima dose di agente sperimentale non sono idonei a partecipare allo studio.
18. I soggetti che presentano qualsiasi condizione psichiatrica, sociale o medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio del soggetto, interferire con l'aderenza al protocollo o influire sulla capacità del soggetto di fornire il consenso informato non sono idonei a partecipare allo studio.