Bezpečnost a účinnost APX005M s gemcitabinem a Nab-paclitaxelem s nivolumabem nebo bez něj u pacientů s dříve neléčeným metastatickým adenokarcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt má histologicky nebo cytologicky doloženou diagnózu adenokarcinomu pankreatu s metastatickým onemocněním. Lokálně pokročilé předměty nejsou způsobilé.
2. Subjekt musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
3. Subjekty musí být starší 18 let.
4. Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

5. Subjekty musí mít následující laboratorní hodnoty při screeningu do 2 týdnů od první dávky zkoumaných látek:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l (při absenci podpory růstovým faktorem)
   • Počet krevních destiček ≥150 x 109/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dl (bez podpory transfuzí)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, měřeno Cockcroftovým a Gaultovým vzorcem
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během 7 dnů před podáním studovaného léku a do 3 dnů před prvním podáním hodnoceného léku nebo negativní těhotenský test během 24 hodin před první podání studijního léku.
7. WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s použitím 2 vysoce účinných metod antikoncepce (včetně fyzické bariéry) před první dávkou studovaných léků, během studie a po dobu 5 měsíců pro ženy a 7 měsíců pro muže po poslední dávka studovaného léku.
8. Subjekty musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt nesmí podstoupit žádnou předchozí léčbu, včetně chemoterapie, biologické terapie nebo cílené léčby metastatického adenokarcinomu pankreatu, s následujícími výjimkami a poznámkami:

   1. Subjekty, které dříve dostaly adjuvantní terapii adenokarcinomu pankreatu, jsou způsobilé, pokud byla neoadjuvantní a adjuvantní terapie (včetně chemoterapie a/nebo radioterapie) plně dokončena více než 4 měsíce před zahájením studijní léčby. V tomto případě je povolen předchozí drahokam a/nebo NP
   2. Předchozí resekční operace je přípustná.
   3. Pacienti s původně diagnostikovaným lokálně pokročilým karcinomem slinivky, kteří podstoupili chemoterapii, poté resekci a nebyli u nich žádné známky onemocnění, jsou způsobilí, pokud došlo k metastatickému relapsu onemocnění a pokud poslední dávka chemoterapie byla více než 4 měsíce před datem vstupu do studie.

2. Subjekty nesmí mít jinou aktivní invazivní malignitu s následujícími výjimkami a poznámkami:

   1. Anamnéza neinvazivní malignity, jako je rakovina děložního čípku in situ, nemelanomatózní karcinom kůže, melanom in situ nebo duktální karcinom in situ prsu, je povolena.
   2. Je povolena anamnéza malignity, která je v úplné remisi po léčbě s kurativním záměrem.
   3. Není povolena žádná současná nebo anamnéza hematologické malignity, včetně subjektů, které podstoupily transplantaci kostní dřeně.
3. Anamnéza klinicky významné citlivosti nebo alergie na monoklonální protilátky, jejich pomocné látky nebo intravenózní gamaglobulin
4. Předchozí expozice CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 protilátkám nebo jinému imunomodulačnímu činidlu
5. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala kortikosteroidy nebo současná pneumonitida, nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění

6. Subjekty nesmí mít známou nebo suspektní anamnézu autoimunitní poruchy, včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerova syndromu, Hashimotova syndromu, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, sarkoidózy nebo autoimunitní hepatitidy do 3 let od první dávka zkoumané látky, kromě následujících.

   A. Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami, jako je vitiligo nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, jsou způsobilí.

7. Subjekty nesmí mít nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce, současnou pneumonitidu, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou hypertenzi, srdeční arytmii, intersticiální plicní onemocnění, aktivní koagulopatii, nebo nekontrolovaný diabetes.
8. Subjekty nesmí mít v anamnéze infarkt myokardu během 6 měsíců nebo v anamnéze arteriální tromboembolickou příhodu během 3 měsíců od první dávky hodnocené látky.

9. Subjekty nesmí mít v anamnéze virus lidské imunodeficience, hepatitidu B nebo hepatitidu C, s výjimkou následujících případů:

   1. subjekty s jádrovou protilátkou proti hepatitidě B, ale s nedetekovatelnou HBV DNA a negativní na HBsAg
   2. subjekty s vyřešenou nebo léčenou HCV (tj. HCV protilátka pozitivní, ale nedetekovatelná HCV RNA)
10. Subjekty nesmí mít v anamnéze primární imunodeficienci.

11. Subjekty nesmí dostávat souběžné nebo předchozí použití imunosupresivní látky během 14 dnů od první dávky zkoumané látky, s následujícími výjimkami a poznámkami:

    1. Systémové steroidy ve fyziologických dávkách (ekvivalentní dávce perorálního prednisonu 10 mg) jsou povoleny. Steroidy jako antiemetika pro chemoterapii nejsou povoleny.
    2. Jsou povoleny intranazální, inhalační, topické, intraartikulární a oční kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
    3. Vyloučeni jsou jedinci se stavem s předpokládaným užíváním systémových steroidů nad ekvivalent 10 mg prednisonu.

12. Subjekty nesmí mít v anamnéze klinicky manifestované metastázy centrálního nervového systému (CNS).

    A. Subjekty se známým nebo suspektním leptomeningeálním onemocněním nebo kompresí míchy nejsou způsobilé.

13. Subjekty nesměly podstoupit větší chirurgický zákrok, jak bylo stanoveno PI během 4 týdnů před první dávkou zkoumané látky.
14. Subjekty nesměly dostat jinou zkoumanou látku během 4 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou zkoumané látky, podle toho, která z nich je kratší.
15. Subjekty nesměly dostat živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před první dávkou zkoumané látky a jedinci, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během studie nebo 180 dní po poslední dávce zkoumané látky.
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo které plánují otěhotnět během účasti ve studii, se nemohou zúčastnit.
17. Subjekty s reprodukčním potenciálem, které odmítnou používat účinné metody antikoncepce v průběhu účasti ve studii a do 5 měsíců u žen a 7 měsíců u mužů od poslední dávky zkoumané látky, nejsou způsobilé k účasti ve studii.
18. Subjekty, které mají jakýkoli klinicky významný psychiatrický, sociální nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl zvýšit riziko subjektu, narušit dodržování protokolu nebo ovlivnit schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas, nejsou způsobilí k účasti ve studii.