Seguridad y eficacia de APX005M con gemcitabina y Nab-paclitaxel con o sin nivolumab en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene un diagnóstico documentado histológica o citológicamente de adenocarcinoma pancreático con enfermedad metastásica. Las materias localmente avanzadas no son elegibles.
2. El sujeto debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
3. Los sujetos deben tener 18 años o más.
4. Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

5. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio en la selección dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de agentes en investigación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L (en ausencia de apoyo del factor de crecimiento)
   • Recuento de plaquetas ≥150 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (sin soporte transfusional)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y ALT ≤2,5 x límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, excepto en sujetos con Síndrome de Gilbert documentado, que deben tener una bilirrubina total ≤3 x ULN
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio y dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas anteriores. la primera administración del fármaco del estudio.
7. WOCBP y los sujetos masculinos que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (incluida una barrera física) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, durante el estudio y durante 5 meses para mujeres y 7 meses para hombres después la última dosis del fármaco del estudio.
8. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto no debe haber recibido ningún tratamiento previo, incluida la quimioterapia, la terapia biológica o la terapia dirigida para el adenocarcinoma pancreático metastásico, con las siguientes excepciones y notas:

   1. Los sujetos que hayan recibido terapia adyuvante previa para el adenocarcinoma de páncreas son elegibles si la terapia neoadyuvante y adyuvante (incluida la quimioterapia y/o radioterapia) se completó por completo más de 4 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. En este caso, se permite Gem y/o NP previo
   2. Se permite la cirugía de resección previa.
   3. Los pacientes inicialmente diagnosticados con cáncer de páncreas localmente avanzado que se sometieron a quimioterapia y luego a una resección y no tenían evidencia de enfermedad son elegibles si ha ocurrido una recaída metastásica de la enfermedad y si la última dosis de quimioterapia fue más de 4 meses antes de los datos de ingreso al estudio.

2. Los sujetos no deben tener otra neoplasia maligna invasiva activa, con las siguientes excepciones y notas:

   1. Se permiten antecedentes de una neoplasia maligna no invasiva, como cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma no melanomatoso de la piel, melanoma in situ o carcinoma ductal in situ de la mama.
   2. Se permite la historia de malignidad que está en remisión completa después del tratamiento con intención curativa.
   3. No se permiten antecedentes o antecedentes de una neoplasia maligna hematológica, incluidos los sujetos que se han sometido a un trasplante de médula ósea.
3. Antecedentes de sensibilidad clínicamente significativa o alergia a los anticuerpos monoclonales, sus excipientes o la gammaglobulina intravenosa
4. Exposición previa a anticuerpos CD40, PD-1, PD-L1, CTLA-4 o cualquier otro agente inmunomodulador
5. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió corticosteroides o neumonitis actual, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial

6. Los sujetos no deben tener un historial conocido o sospechado de un trastorno autoinmune, que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, sarcoidosis o hepatitis autoinmune, dentro de los 3 años de la primera dosis del agente en investigación, excepto por lo siguiente.

   una. Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel como vitíligo o alopecia que no requieren terapia sistémica, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

7. Los sujetos no deben tener una enfermedad intercurrente no controlada, incluida una infección en curso o activa, neumonitis actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, coagulopatía activa, o diabetes no controlada.
8. Los sujetos no deben tener antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses o antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del agente en investigación.

9. Los sujetos no deben tener antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C, excepto por lo siguiente:

   1. sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B pero con ADN del VHB indetectable y negativo para HBsAg
   2. sujetos con VHC resuelto o tratado (es decir, Anticuerpos contra el VHC positivo pero ARN del VHC indetectable)
10. Los sujetos no deben tener antecedentes de inmunodeficiencia primaria.

11. Los sujetos no deben recibir el uso concurrente o anterior de un agente inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del agente en investigación, con las siguientes excepciones y notas:

    1. Se permiten esteroides sistémicos en dosis fisiológicas (equivalentes a una dosis de prednisona oral de 10 mg). Los esteroides como antieméticos para la quimioterapia no están permitidos.
    2. Se permiten los corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos, intraarticulares y oculares con absorción sistémica mínima.
    3. Se excluyen los sujetos con una afección con uso anticipado de esteroides sistémicos por encima del equivalente a 10 mg de prednisona.

12. Los sujetos no deben tener antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) manifestadas clínicamente.

    una. Los sujetos con enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada o compresión del cordón umbilical no son elegibles.

13. Los sujetos no deben haberse sometido a una cirugía mayor según lo determine el PI dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del agente en investigación.
14. Los sujetos no deben haber recibido otro agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de la primera dosis del agente en investigación, lo que sea más corto.
15. Los sujetos no deben haber recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del agente en investigación, y los sujetos, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio o durante los 180 días posteriores a la última dosis del agente en investigación.
16. Las mujeres que están embarazadas o en período de lactancia o que tienen la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio no son elegibles para participar.
17. Los sujetos con potencial reproductivo que se nieguen a utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso de la participación en el estudio y dentro de los 5 meses para las mujeres y los 7 meses para los hombres de la última dosis del agente en investigación no son elegibles para participar en el estudio.
18. Los sujetos que tengan cualquier condición psiquiátrica, social o médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo del sujeto, interferir con el cumplimiento del protocolo o afectar la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado no son elegibles para participar en el estudio.