Niveaux de vitamine D chez les receveurs de greffe de foie Étude observationnelle prospective (D-LIVER-X)

CONTEXTE L'intérêt pour la vitamine D a connu un renouveau sans précédent suscité par la découverte que la vitamine D a des effets pléiotropes. Le récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) est largement présent dans différents types de cellules et organes et régule plus de 200 gènes.

Le lien entre la vitamine D et les maladies graves est nouveau, mais intrigant, car la carence en vitamine D

• a une prévalence très élevée en USI
• est fortement associée à une morbidité et une mortalité excessives
• est associée à une susceptibilité accrue au sepsis grâce à ses effets immunomodulateurs
• a une relation avec les lésions rénales aiguës, l'insuffisance respiratoire aiguë, la durée de la ventilation mécanique et le SDRA Les patients gravement malades présentent un risque élevé de mortalité et les soins standard utilisent peu ou pas de vitamine D.

Il se pourrait bien que la carence en vitamine D soit en effet un "complice invisible de la morbidité et de la mortalité", comme le propose Paul Lee.

LA VITAMINE D CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D'UNE MALADIE CHRONIQUE DU FOIE ET/OU DE CIRRHOSE La carence en vitamine D est extrêmement fréquente chez les patients atteints d'une maladie chronique du foie et/ou de cirrhose. Il semble être un marqueur de la gravité de la maladie, mais aussi un facteur contributif possible dans la détermination de mauvais résultats.

Mécanismes Faible synthèse. Une maladie hépatique sévère diminue l'hydroxylation de la vitamine D et la production d'albumine et de DBP. Mais le manque de fonction hépatique n'est qu'une pièce du puzzle. Les causes concomitantes possibles peuvent inclure une exposition solaire inadéquate, un apport alimentaire insuffisant, des stéroïdes, une détérioration de la synthèse des vitamines sur la peau liée à la jaunisse et une diminution de l'absorption de la vitamine D causée par un œdème intestinal secondaire à une hypertension portale ou à une perturbation des sels biliaires induite par la cholestase.

Signalisation des perturbations. La vitamine D joue un rôle dans la réduction du risque de maladies chroniques. Cela résulte très probablement de la production locale de 1a25(OH)2D, avec ses actions autocrines et paracrines dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Ces effets peuvent également être pertinents dans les maladies du foie.

Les signaux pro-inflammatoires dans les monocytes et les macrophages peuvent réguler le métabolisme local de la vitamine D et la production locale d'α25(OH)2D. Près de 90 % des macrophages tissulaires se trouvent dans le foie, ce qui suggère que la production locale de vitamine D dans l'inflammation du foie est altérée.

L'immunité innée. La vitamine D augmente la sécrétion de protéines antibactériennes telles que la cathélicidine et la bêta-défensine, favorise la chimiotaxie et la phagocytose des macrophages et régule l'expression de plusieurs TLR.

Immunité adaptative. La vitamine D semble contrôler une réponse immunitaire excessive en diminuant l'expression du complexe HLA de classe II et en modulant les cellules T, induisant la différenciation et l'expansion des cellules T régulatrices, qui sécrètent l'IL-10 et le TGF-β. Cela pourrait expliquer une association entre une carence en vitamine D et des lésions hépatiques auto-immunes. De plus, des études in vitro et in vivo de modèles murins atteints de fibrose hépatique ont rapporté un effet anti-fibrotique de la vitamine D.

Hépatite C. Les données ont montré que la supplémentation en vitamine D pendant l'interféron et la ribavirine augmentait le niveau de réponse virale soutenue. De plus, la vitamine D semble inhiber indirectement la réplication du VHC dans les hépatocytes humains en stimulant la production d'IFB bêta.

NAFLD. La stéatose hépatique non alcoolique est une entité clinique allant de la stéatose à la stéatohépatite non alcoolique et à la cirrhose. La carence en vitamine D y joue un rôle possible.

L'impact de la transplantation hépatique sur le statut en vitamine D : manque de connaissances Les résultats individuels après une transplantation hépatique varient considérablement en raison de variables multifactorielles. La vitamine D n'a pas été largement évaluée chez les patients subissant une transplantation hépatique. Dans une cohorte de patients, une carence en vitamine D était associée à un rejet cellulaire aigu. On ne sait toujours pas comment il agit dans les jours les plus critiques après la transplantation et quel rôle prédictif il peut jouer.

Le rôle pertinent du métabolisme du calcium et de la vitamine D après transplantation d'organe solide a été mis en évidence par plusieurs méta-analyses ces dernières années, suggérant un possible impact sur le pronostic.

Pour souligner la pertinence du sujet même dans une intervention chirurgicale aussi complexe, un faible taux de vitamine D est associé à un moins bon résultat après divers types de chirurgie.

Une myriade de considérations suggèrent son évaluation chez les receveurs de transplantation hépatique :

• La carence en vitamine D est un problème de santé mondial.
• Les patients atteints d'une maladie du foie ont des niveaux beaucoup plus faibles de vitamine D
• Les causes de faibles niveaux de vitamine D peuvent être une faible production, une faible exposition au soleil, une mobilité réduite et d'autres facteurs réduisant la disponibilité de la vitamine D dans le système.
• La vitamine D a des effets pléiotropes, et semble agir principalement sur le système immunomodulateur. L'infection est la principale menace dans les 6 premiers mois après la transplantation.
• Le nombre de patients recevant des organes de donneurs marginaux augmente. Chez beaucoup d'entre eux, la récupération de la fonction hépatique se déroule lentement.
• Certains receveurs du foie tombent gravement malades pendant le séjour aux soins intensifs. Chez ces patients, il existe une suspicion d'insuffisance sévère en vitamine D.
• L'incidence des lésions rénales aiguës est très élevée en cas de transplantation hépatique compliquée.
• L'ECR VITdAL-ICU a trouvé une réduction de la mortalité en cas de carence sévère après de fortes doses de vitamine D.
• La vitamine D peut se révéler comme un marqueur d'amélioration de la fonction métabolique, agissant comme un marqueur pronostique qui peut même contribuer au résultat, et est facilement modifiable.

Objectifs de l'étude

- Décrire le niveau et la tendance des niveaux de vitamine D chez les receveurs de greffe de foie au cours des 28 premiers jours après la greffe.

Secondaire

• Explorer l'association entre le taux de vitamine D post-transplantation et les conditions critiques (séjour en USI, score de gravité, infections, mortalité).
• Explorer l'association entre le niveau de vitamine D post-transplantation et les conditions pré-transplantation (niveau de vitamine D et gravité de la maladie du foie).
• Explorer l'association entre le niveau de vitamine D avant la greffe et le résultat (mortalité à 28 jours).
• Explorer l'association entre la qualité de la greffe (marginale vs standard) et le niveau de vitamine D post-greffe.
• Explorer l'association entre le niveau de vitamine D et la fonction du greffon.
• Explorez l'association entre le taux de vitamine D post-transplantation et les résultats à long terme pour les patients et les greffons.

Point final variable principal :

Niveau de vitamine D mesuré au départ et POD (jour postopératoire) 1, 3, 7, 28. Critères variables secondaires Durée du séjour en réanimation Score SAPS 2 et SOFA aux JPO 1, 7 Jours de ventilation mécanique Durée du séjour à l'hôpital Mortalité au JPO 28 Infections invasives diagnostiquées Rejet de greffe dans les 28 premiers jours Bilirubine et INR aux JPO 7 et 28

Collecte des données et calendrier des observations :

Taux de vitamine D et métabolisme :

• Vitamine D au moment de l'inscription (liste d'attente pour une greffe de foie); au moment de l'admission à l'hôpital pour une greffe du foie ; POD 1, 3, 7, 28
• Albumine POD 1, 3, 7, 28
• Parathormone (PTH) au moment de l'admission à l'hôpital pour transplantation, et le 1, 7, 28 SÉCURITÉ. Les niveaux de vitamine D seront mesurés dans des échantillons de sang prélevés au cours de la pratique clinique standard. L'activité clinique suivra des protocoles bien établis pour les greffes de foie dans notre institut. Compte tenu de la nature observationnelle de l'étude, l'assurance pour d'éventuels dommages au patient est supprimée.

Le patient sera invité à consentir au traitement des données personnelles. La personne responsable de ce consentement de confidentialité sera le chercheur principal.

ANALYSES STATISTIQUES. Étant donné qu'il s'agit d'une étude exploratoire, toutes les analyses statistiques et tous les résultats seront évalués et rapportés en tant qu'analyse exploratoire. Afin de décrire l'évolution dans le temps des taux de vitamine D chez les patients subissant une transplantation hépatique, des statistiques descriptives telles que la moyenne, la médiane, l'intervalle interquartile et l'écart type seront évaluées. De plus, des intervalles de confiance à 95 % pour la moyenne et l'écart type seront indiqués. Les comparaisons entre deux observations temporelles seront évaluées avec un test t apparié.

De plus, des mesures répétées de modèles mixtes (MMRM) seront appliquées afin d'évaluer le niveau de tendance de la vitamine D sur les POD 1-7-28.

Afin d'évaluer les objectifs secondaires, les mêmes méthodes décrites ci-dessus seront appliquées. En particulier, pour l'objectif secondaire, pour l'association entre la qualité du greffon (marginal vs standard) sur le niveau de vitamine D post-greffe, une analyse logistique pour les mesures répétées sera appliquée.

Toute association univariée entre facteurs ou covariables, décrite dans la section sur la collecte de données, sera explorée. De plus, plusieurs analyses MMRM seront appliquées afin d'explorer l'association entre le niveau de vitamine D et les variables les plus pertinentes.

Toutes les analyses statistiques seront effectuées avec SAS 9.4, tous les résultats seront considérés comme exploratoires pour les tests statistiques, et les valeurs de p seront signalées comme "nominalement statistiquement significatives". MÉTHODES ANALYTIQUES. La vitamine D sera mesurée avec le test HPLC Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 (Chromatographie Liquide Haute Performance). La parathormone sera mesurée avec une technique de chimiluminescence en utilisant l'IMMULITE® 2000 Intact PTH.

BÉNÉFICES ATTENDUS ET IMPACT DES RÉSULTATS. La carence en vitamine D est un problème de santé mondial. Cette étude serait une description réelle du statut en vitamine D dans une cohorte de receveurs d'une greffe de foie, indiquant un groupe possible de patients dans lesquels la mesure de routine de la vitamine D sérique peut être obligatoire.

Une prévalence élevée de carence sévère peut suggérer de commencer plus tard une supplémentation à forte dose si de nouvelles preuves confirment son effet positif chez les patients gravement malades.