Vitamin D-nivåer i levertransplantationsmottagare Prospektiv observationsstudie (D-LIVER-X)

BAKGRUND Intresset för vitamin D har sett en aldrig tidigare skådad väckelse som utlösts av upptäckten att vitamin D har pleiotropa effekter. Den nukleära vitamin D-receptorn (VDR) är allmänt närvarande i olika celltyper och organ och reglerar mer än 200 gener.

Kopplingen mellan D-vitamin och kritisk sjukdom är ny, men spännande, eftersom D-vitaminbrist

• har en mycket hög prevalens på intensivvårdsavdelningen
• är starkt förknippat med översjuklighet och dödlighet
• är associerat med ökad känslighet för sepsis trodde dess immunmodulerande effekter
• har ett samband med akut njurskada, akut andningssvikt, varaktighet av mekanisk ventilation och ARDS Kritiskt sjuka patienter löper hög risk för dödlighet och standardvård använder lite eller inget D-vitamin.

Det kan mycket väl vara så att D-vitaminbrist verkligen är en "osynlig medbrottsling till sjuklighet och dödlighet", enligt förslaget av Paul Lee.

D-VITAMIN HOS PATIENTER MED KRONISK LEVER SJUKDOM OCH/ELLER CIRROS D-vitaminbrist är extremt vanligt hos patienter med kronisk leversjukdom och/eller cirros. Det verkar vara en markör för sjukdomens svårighetsgrad, men också en möjlig bidragande faktor för att bestämma dåliga resultat.

Mekanismer Låg syntes. Allvarlig leversjukdom minskar vitamin D-hydroxylering och produktion av albumin och DBP. Men brist på leverfunktion är bara en pusselbit. Möjliga samtidiga orsaker kan vara otillräcklig solexponering, otillräckligt matintag, steroider, gulsotsrelaterad försämring av vitaminsyntesen på huden och minskad vitamin D-absorption orsakad av intestinalt ödem sekundärt till portal hypertoni eller kolestas-inducerad gallsaltstörning.

Signaleringsstörning. Vitamin D spelar en roll för att minska risken för kroniska sjukdomar. Detta beror med största sannolikhet på lokal produktion av 1a25(OH)2D, med dess autokrina och parakrina verkan i cellulär proliferation och differentiering. Dessa effekter kan även vara relevanta vid leversjukdomar.

Pro-inflammatoriska signaler i monocyter och makrofager kan reglera den lokala metabolismen av vitamin D och den lokala produktionen av α25(OH)2D. Nästan 90 % av vävnadsmakrofagerna finns i levern, vilket tyder på att lokal produktion av vitamin D vid leverinflammation är försämrad.

Medfödd immunitet. Vitamin D ökar utsöndringen av antibakteriella proteiner som katelicidin och beta-defensin, främjar kemotaxi och makrofagfagocytos och reglerar uttrycket av flera TLR.

Adaptiv immunitet. Vitamin D verkar kontrollera överdrivet immunsvar genom att minska uttrycket av klass II HLA-komplex och genom att modulera T-celler, inducera differentiering och expansion av regulatoriska T-celler, som utsöndrar IL-10 och TGF-β. Detta kan förklara ett samband mellan D-vitaminbrist och autoimmun leverskada. Dessutom rapporterade in vitro och in vivo studier av musmodeller med leverfibros en anti-fibrotisk effekt för vitamin D.

Hepatit C. Data har visat att D-vitamintillskott under interferon och ribavirin ökade nivån av ihållande viral respons. Dessutom verkar D-vitamin indirekt hämma HCV-replikation i humana hepatocyter genom att stimulera IFB beta-produktion.

NAFLD. Icke-alkoholisk fettleversjukdom är en klinisk enhet som sträcker sig från steatos till icke-alkoholisk steatohepatit och cirros. D-vitaminbrist har en möjlig roll i det.

Effekten av levertransplantation på vitamin D-status: brist på kunskap Individuellt utfall efter levertransplantation varierar kraftigt på grund av multifaktoriella variabler. Vitamin D har inte utvärderats i stor omfattning hos patienter som genomgår levertransplantation. I en kohort av patienter var D-vitaminbrist associerad med akut cellulär avstötning. Det är fortfarande oklart hur det agerar under de mer kritiska dagarna efter transplantationen, och vilken prediktiv roll det kan spela.

Den relevanta rollen av kalciummetabolism och vitamin D efter solid organtransplantation har belysts av flera metaanalyser under de senaste åren, vilket tyder på en möjlig påverkan på prognosen.

För att betona relevansen av ämnet även i ett så komplext kirurgiskt ingrepp, är lågt D-vitamin associerat med ett sämre resultat efter olika typer av operationer.

Myriad överväganden föreslår dess utvärdering hos levertransplantationsmottagare:

• D-vitaminbrist är ett globalt hälsoproblem.
• Patienter som drabbats av leversjukdom har mycket lägre nivåer av D-vitamin
• Orsaker till låga nivåer av vitamin D kan vara låg produktion, låg solexponering, nedsatt rörlighet och andra faktorer som minskar tillgängligheten av vitamin D i systemet.
• Vitamin D har pleiotropa effekter och verkar huvudsakligen verka på det immunmodulerande systemet. Infektion är det största hotet under de första 6 månaderna efter transplantationen.
• Antalet patienter som får marginella donatororgan ökar. Hos många av dem går återhämtningen av leverfunktionen långsamt.
• Vissa leverpatienter blir svårt sjuka under intensivvårdsvistelsen. Hos dessa patienter finns misstanke om allvarlig D-vitaminbrist.
• Incidensen av akut njurskada är mycket hög vid komplicerad levertransplantation.
• VITdAL-ICU RCT fann en minskad dödlighet i allvarlig brist efter höga doser av D-vitamin.
• Vitamin D kan avslöja sig som en markör för att förbättra metabolisk funktion, fungera som en prognostisk markör som till och med kan bidra till resultatet och är lätt att modifiera.

Studiens syfte Rektor

- Beskriv nivån och trenden för D-vitaminnivåer hos levertransplantationsmottagare under de första 28 dagarna efter transplantationen.

Sekundär

• Utforska sambandet mellan vitamin D-nivå efter transplantation och kritiska tillstånd (ICU-vistelse, svårighetsgrad, infektioner, dödlighet).
• Utforska sambandet mellan D-vitaminnivå efter transplantation och tillstånd före transplantation (vitamin D-nivå och svårighetsgrad av leversjukdom).
• Utforska sambandet mellan vitamin D-nivån före transplantationen och resultatet (dödlighet efter 28 dagar).
• Utforska sambandet mellan transplantatets kvalitet (marginal kontra standard) på vitamin D-nivå efter transplantation.
• Utforska sambandet mellan vitamin D-nivå och transplantatfunktion.
• Utforska sambandet mellan vitamin D-nivån efter transplantation och långvariga patient- och transplantatresultat.

Primär variabel slutpunkt:

Vitamin D-nivå mätt vid baslinjen och POD (postoperativ dag) 1, 3, 7, 28. Sekundära variabla slutpunkter ICU-vistelsetid SAPS 2 och SOFA-poäng vid POD 1, 7 dagars mekanisk ventilation Sjukhusvistelsetid Dödlighet vid POD 28 Diagnostiserade invasiva infektioner Transplantatavstötning under de första 28 dagarna Bilirubin och INR vid POD 7 och 28

Datainsamling och tidpunkt för observationerna:

Vitamin D-nivå och ämnesomsättning:

• Vitamin D vid tidpunkten för notering (väntelista för levertransplantation); vid tidpunkten för sjukhusinläggning för levertransplantation; POD 1, 3, 7, 28
• Albumin POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) vid tidpunkten för sjukhusinläggning för transplantation och den 1, 7, 28 SÄKERHET. Vitamin D-nivåer kommer att mätas i blodprover som tas under vanlig klinisk praxis. Klinisk aktivitet kommer att följa väletablerade protokoll för levertransplantationer vid vårt institut. Med tanke på studiens observationskaraktär bortfaller försäkring för eventuell patientskada.

Patienten kommer att tillfrågas om samtycke till behandling av personuppgifter. Den person som ansvarar för detta integritetssamtycke kommer att vara huvudutredaren.

STATISTISK ANALYS. Eftersom detta är en explorativ studie kommer all statistisk analys och resultat att bedömas och redovisas som explorativ analys. För att beskriva trenden över tid av vitamin D-nivåerna hos patienter som genomgår levertransplantation kommer beskrivande statistik som medelvärde, median, interkvartilintervall och standardavvikelse att utvärderas. Dessutom kommer 95 % konfidensintervall för medel- och standardavvikelse att rapporteras. Jämförelser mellan två tidsmässiga observationer kommer att bedömas med ett parat t-test.

Dessutom kommer mixed model repeated measurements (MMRM) att tillämpas för att bedöma vitamin D-trendnivån över PODs 1-7-28.

För att bedöma de sekundära målen kommer samma metoder som anges ovan att tillämpas. Särskilt för det sekundära målet, för sambandet mellan transplantatkvalitet (marginal kontra standard) på vitamin D-nivå efter transplantation, kommer en logistisk analys för upprepade åtgärder att tillämpas.

Varje univariat samband mellan faktorer eller kovariater, som beskrivs i avsnittet om datainsamling, kommer att undersökas. Dessutom kommer flera MMRM-analyser att tillämpas för att utforska sambandet mellan vitamin D-nivå och de mest relevanta variablerna.

Alla statistiska analyser kommer att göras med SAS 9.4, alla resultat kommer att betraktas som utforskande för statistisk testning, och p-värden kommer att rapporteras som "nominellt statistiskt signifikanta." ANALYTISKA METODER. Vitamin D kommer att mätas med Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC-analys (High Performance Liquid Chromatography). Parathormon kommer att mätas med en kemiluminescensteknik med IMMULITE® 2000 Intact PTH.

FÖRVÄNTADE FÖRDELAR OCH PÅVERKAN AV RESULTAT. D-vitaminbrist är ett globalt hälsoproblem. Denna studie skulle vara en faktisk beskrivning av D-vitaminstatus i en kohort av mottagare av levertransplantation, vilket indikerar en möjlig grupp patienter där rutinmätning av D-vitamin i serum kan vara obligatorisk.

En hög förekomst av allvarlig brist kan tyda på att man senare påbörjar högdostillskott om nya bevis bekräftar dess positiva effekt hos kritiskt sjuka patienter.