Vitamine D-spiegels bij ontvangers van levertransplantatie Prospectieve observatiestudie (D-LIVER-X)

ACHTERGROND De belangstelling voor vitamine D heeft een ongekende opleving gezien, aangewakkerd door de bevinding dat vitamine D pleiotrope effecten heeft. De nucleaire vitamine D-receptor (VDR) is algemeen aanwezig in verschillende celtypen en organen en reguleert meer dan 200 genen.

Het verband tussen vitamine D en kritieke ziekte is nieuw, maar intrigerend, omdat vitamine D-tekort

• heeft een zeer hoge prevalentie op de IC
• wordt sterk geassocieerd met overmatige morbiditeit en mortaliteit
• wordt geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor sepsis, dacht de immunomodulerende effecten
• heeft een relatie met acuut nierletsel, acuut ademhalingsfalen, duur van mechanische beademing en ARDS Kritiek zieke patiënten lopen een hoog risico op overlijden en standaardzorg gebruikt weinig of geen vitamine D.

Het is heel goed mogelijk dat vitamine D-tekort inderdaad een "onzichtbare medeplichtige aan morbiditeit en mortaliteit" is, zoals voorgesteld door Paul Lee.

VITAMINE D BIJ PATIËNTEN MET CHRONISCHE LEVERZIEKTE EN/OF CIRROSE Vitamine D-tekort komt zeer vaak voor bij patiënten met chronische leverziekte en/of cirrose. Het lijkt een marker te zijn van de ernst van de ziekte, maar ook een mogelijke bijdragende factor bij het bepalen van slechte resultaten.

Mechanismen Lage synthese. Ernstige leverziekte vermindert de hydroxylering van vitamine D en de productie van albumine en DBP. Maar een gebrek aan leverfunctie is slechts een stukje van de puzzel. Mogelijke bijkomende oorzaken zijn onder meer onvoldoende blootstelling aan de zon, onvoldoende voedselinname, steroïden, geelzuchtgerelateerde verslechtering van vitaminesynthese op de huid en verminderde vitamine D-absorptie veroorzaakt door intestinaal oedeem secundair aan portale hypertensie of door cholestase geïnduceerde galzoutverstoring.

Storingen signaleren. Vitamine D speelt een rol bij het verminderen van het risico op chronische ziekten. Dit is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van lokale productie van 1a25(OH)2D, met zijn autocriene en paracriene acties in cellulaire proliferatie en differentiatie. Deze effecten kunnen ook relevant zijn bij leveraandoeningen.

Pro-inflammatoire signalen in monocyten en macrofagen kunnen het lokale metabolisme van vitamine D en de lokale productie van α25(OH)2D reguleren. Bijna 90% van de weefselmacrofagen bevindt zich in de lever, wat suggereert dat de lokale productie van vitamine D bij leverontsteking is aangetast.

Aangeboren immuniteit. Vitamine D verhoogt de secretie van antibacteriële eiwitten zoals cathelicidine en bèta-defensine, bevordert chemotaxis en fagocytose van macrofagen en reguleert de expressie van verschillende TLR's.

Adaptieve immuniteit. Vitamine D lijkt de overmatige immuunrespons te beheersen door de expressie van klasse II HLA-complex te verminderen en door T-cellen te moduleren, waardoor differentiatie en expansie van regulerende T-cellen, die IL-10 en TGF-β afscheiden, wordt geïnduceerd. Dit zou een verband kunnen verklaren tussen vitamine D-tekort en auto-immuunschade aan de lever. Bovendien rapporteerden in vitro en in vivo studies van muismodellen met leverfibrose een antifibrotisch effect voor vitamine D.

Hepatitis C. Gegevens hebben aangetoond dat vitamine D-suppletie tijdens interferon en ribavirine het niveau van aanhoudende virale respons verhoogde. Bovendien lijkt vitamine D indirect de HCV-replicatie in menselijke hepatocyten te remmen door de productie van IFB-bèta te stimuleren.

NAFLD. Niet-alcoholische leververvetting is een klinische entiteit die varieert van steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis en cirrose. Vitamine D-tekort speelt daar mogelijk een rol in.

De impact van levertransplantatie op de vitamine D-status: gebrek aan kennis De individuele uitkomst na levertransplantatie varieert sterk als gevolg van multifactoriële variabelen. Vitamine D is niet uitgebreid geëvalueerd bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan. Bij één cohort patiënten was vitamine D-tekort geassocieerd met acute cellulaire afstoting. Het is nog steeds onduidelijk hoe het werkt in de meer kritieke dagen na transplantatie, en welke voorspellende rol het kan spelen.

De relevante rol van calciummetabolisme en vitamine D na solide-orgaantransplantatie is de afgelopen jaren benadrukt door verschillende meta-analyses, wat een mogelijk effect op de prognose suggereert.

Om de relevantie van het onderwerp te benadrukken, zelfs bij zo'n complexe chirurgische ingreep, wordt een lage vitamine D geassocieerd met een slechter resultaat na verschillende soorten operaties.

Talloze overwegingen suggereren de evaluatie ervan bij ontvangers van levertransplantaties:

• Vitamine D-tekort is een wereldwijd gezondheidsprobleem.
• Patiënten met een leveraandoening hebben veel lagere niveaus van vitamine D
• Oorzaken van een laag vitamine D-gehalte kunnen een lage productie, weinig blootstelling aan de zon, verminderde mobiliteit en andere factoren zijn die de beschikbaarheid van vitamine D in het systeem verminderen.
• Vitamine D heeft pleiotrope effecten en lijkt voornamelijk in te werken op het immunomodulerende systeem. Infectie is de belangrijkste bedreiging in de eerste 6 maanden na transplantatie.
• Het aantal patiënten dat marginale donororganen ontvangt, neemt toe. Bij veel van hen verloopt het herstel van de leverfunctie langzaam.
• Sommige leverontvangers worden ernstig ziek tijdens het verblijf op de IC. Bij deze patiënten bestaat het vermoeden van ernstige vitamine D-insufficiëntie.
• De incidentie van acuut nierletsel is zeer hoog bij gecompliceerde levertransplantatie.
• De VITdAL-ICU RCT vond een verminderde mortaliteit bij ernstige deficiëntie na hoge doses vitamine D.
• Vitamine D kan zichzelf openbaren als een marker voor het verbeteren van de metabole functie, fungeren als een prognostische marker die zelfs kan bijdragen aan het resultaat, en is gemakkelijk aanpasbaar.

Doelstellingen van de studieleider

- Beschrijf het niveau en de trend van vitamine D-spiegels bij levertransplantatieontvangers gedurende de eerste 28 dagen na transplantatie.

Ondergeschikt

• Onderzoek het verband tussen vitamine D-spiegel na transplantatie en kritieke omstandigheden (ICU-verblijf, ernstscore, infecties, mortaliteit).
• Onderzoek de associatie tussen vitamine D-spiegel na transplantatie en pre-transplantatie (vitamine D-spiegel en ernst van leverziekte).
• Onderzoek het verband tussen het vitamine D-gehalte vóór de transplantatie en het resultaat (mortaliteit na 28 dagen).
• Onderzoek de associatie tussen de kwaliteit van transplantaat (marginaal versus standaard) op vitamine D-spiegel na transplantatie.
• Onderzoek de associatie tussen vitamine D-spiegel en transplantaatfunctie.
• Onderzoek het verband tussen vitamine D-spiegel na transplantatie en langetermijnresultaten voor patiënten en transplantaten.

Primair variabel eindpunt:

Vitamine D-spiegel gemeten bij baseline en POD (postoperatieve dag) 1, 3, 7, 28. Secundaire variabele eindpunten ICU-ligduur SAPS 2- en SOFA-score bij POD 1, 7 Dagen mechanische beademing Ligduur in ziekenhuis Sterfte bij POD 28 Gediagnosticeerde invasieve infecties Transplantaatafstoting in de eerste 28 dagen Bilirubine en INR bij POD 7 en 28

Gegevensverzameling en timing van de waarnemingen:

Vitamine D-spiegel en metabolisme:

• Vitamine D op het moment van opname (wachtlijst voor levertransplantatie); bij ziekenhuisopname voor levertransplantatie; POD 1, 3, 7, 28
• Albumine POD 1, 3, 7, 28
• Parathormoon (PTH) bij ziekenhuisopname voor transplantatie, en op 1, 7, 28 VEILIGHEID. Vitamine D-spiegels zullen worden gemeten in bloedmonsters die worden afgenomen tijdens de standaard klinische praktijk. De klinische activiteiten zullen de gevestigde protocollen voor levertransplantaties in ons instituut volgen. Gezien het observationele karakter van de studie wordt afgezien van verzekering voor mogelijke schade aan de patiënt.

De patiënt wordt om toestemming gevraagd voor de verwerking van persoonsgegevens. De persoon die verantwoordelijk is voor deze privacytoestemming is de hoofdonderzoeker.

STATISTISCHE ANALYSE. Omdat dit een verkennend onderzoek is, worden alle statistische analyses en resultaten beoordeeld en gerapporteerd als verkennend onderzoek. Om de trend in de tijd van de vitamine D-spiegels bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan te beschrijven, zullen beschrijvende statistieken zoals gemiddelde, mediaan, interkwartielbereik en standaarddeviatie worden geëvalueerd. Bovendien worden 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor gemiddelde en standaarddeviatie gerapporteerd. Vergelijkingen tussen twee temporele waarnemingen zullen worden beoordeeld met gepaarde t-test.

Daarnaast zullen herhaalde metingen van gemengd model (MMRM) worden toegepast om het vitamine D-trendniveau over POD's 1-7-28 te beoordelen.

Om de secundaire doelen te beoordelen, zullen dezelfde methoden als hierboven worden toegepast. Met name voor het secundaire doel, voor de associatie tussen kwaliteit van transplantaat (marginaal vs. standaard) en post-transplantatie vitamine D-spiegel, zal een logistische analyse voor herhaalde metingen worden toegepast.

Elke univariate associatie tussen factoren of covariaten, beschreven in het gedeelte over gegevensverzameling, zal worden onderzocht. Daarnaast zullen meerdere MMRM-analyses worden toegepast om de associatie tussen vitamine D-spiegel en de meest relevante variabelen te onderzoeken.

Alle statistische analyses worden uitgevoerd met SAS 9.4, alle resultaten worden beschouwd als verkennend voor statistische tests en p-waarden worden gerapporteerd als "nominaal statistisch significant". ANALYTISCHE METHODES. Vitamine D wordt gemeten met de Bio-Rad 25-OH Vitamine D3/D2 HPLC-assay (High Performance Liquid Chromatography). Parathormoon zal worden gemeten met een chemiluminescentietechniek met behulp van de IMMULITE® 2000 Intact PTH.

VERWACHTE VOORDELEN EN IMPACT VAN BEVINDINGEN. Vitamine D-tekort is een wereldwijd gezondheidsprobleem. Deze studie zou een feitelijke beschrijving zijn van de vitamine D-status in een cohort van ontvangers van levertransplantatie, wat een mogelijke groep patiënten aangeeft bij wie routinematige meting van serum vitamine D verplicht kan zijn.

Een hoge prevalentie van ernstige deficiëntie kan erop duiden dat suppletie in hoge doseringen later moet worden gestart als nieuw bewijs het positieve effect ervan bij ernstig zieke patiënten bevestigt.