Niveles de vitamina D en receptores de trasplante de hígado Estudio observacional prospectivo (D-LIVER-X)

ANTECEDENTES El interés en la vitamina D ha experimentado un resurgimiento sin precedentes provocado por el hallazgo de que la vitamina D tiene efectos pleiotrópicos. El receptor nuclear de vitamina D (VDR) está ampliamente presente en diferentes tipos de células y órganos y regula más de 200 genes.

El vínculo entre la vitamina D y las enfermedades críticas es nuevo, pero intrigante, porque la deficiencia de vitamina D

• tiene una prevalencia muy alta en la UCI
• está fuertemente asociado con un exceso de morbilidad y mortalidad
• se asocia con una mayor susceptibilidad a la sepsis debido a sus efectos inmunomoduladores
• tiene relación con la lesión renal aguda, la insuficiencia respiratoria aguda, la duración de la ventilación mecánica y el SDRA Los pacientes críticos tienen un alto riesgo de mortalidad y la atención estándar utiliza poca o ninguna vitamina D.

Bien puede ser que la deficiencia de vitamina D sea de hecho un "cómplice invisible de la morbilidad y la mortalidad", como propone Paul Lee.

VITAMINA D EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA Y/O CIRROSIS La deficiencia de vitamina D es extremadamente común en pacientes con enfermedad hepática crónica y/o cirrosis. Parece ser un marcador de la gravedad de la enfermedad, pero también un posible factor que contribuye a determinar los malos resultados.

Mecanismos Baja síntesis. La enfermedad hepática grave disminuye la hidroxilación de vitamina D y la producción de albúmina y DBP. Pero la falta de función hepática es solo una pieza del rompecabezas. Las posibles causas concomitantes pueden incluir exposición solar inadecuada, ingesta insuficiente de alimentos, esteroides, deterioro de la síntesis de vitaminas en la piel relacionado con la ictericia y disminución de la absorción de vitamina D causada por edema intestinal secundario a hipertensión portal o alteración de las sales biliares inducida por colestasis.

Interrupción de la señalización. La vitamina D juega un papel en la reducción del riesgo de enfermedades crónicas. Lo más probable es que esto resulte de la producción local de 1a25(OH)2D, con sus acciones autocrinas y paracrinas en la proliferación y diferenciación celular. Estos efectos también pueden ser relevantes en enfermedades hepáticas.

Las señales proinflamatorias en monocitos y macrófagos pueden regular el metabolismo local de la vitamina D y la producción local de α25(OH)2D. Casi el 90% de los macrófagos tisulares se encuentran en el hígado, lo que sugiere que la producción local de vitamina D en la inflamación del hígado está alterada.

Inmunidad innata. La vitamina D aumenta la secreción de proteínas antibacterianas como la catelicidina y la beta-defensina, promueve la quimiotaxis y la fagocitosis de macrófagos y regula la expresión de varios TLR.

Inmunidad adaptativa. La vitamina D parece controlar la respuesta inmune excesiva al disminuir la expresión del complejo HLA de clase II y al modular las células T, induciendo la diferenciación y expansión de las células T reguladoras, que secretan IL-10 y TGF-β. Esto podría explicar una asociación entre la deficiencia de vitamina D y el daño hepático autoinmune. Además, los estudios in vitro e in vivo de modelos de ratones con fibrosis hepática informaron un efecto antifibrótico de la vitamina D.

Hepatitis C. Los datos han demostrado que la suplementación con vitamina D durante el interferón y la ribavirina aumentó el nivel de respuesta viral sostenida. Además, la vitamina D parece inhibir indirectamente la replicación del VHC en los hepatocitos humanos al estimular la producción de IFB beta.

NAFLD. La enfermedad del hígado graso no alcohólico es una entidad clínica que va desde la esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica y la cirrosis. La deficiencia de vitamina D tiene un posible papel en ello.

El impacto del trasplante de hígado en el estado de la vitamina D: falta de conocimiento El resultado individual después del trasplante de hígado varía ampliamente debido a variables multifactoriales. La vitamina D no ha sido ampliamente evaluada en pacientes sometidos a trasplante hepático. En una cohorte de pacientes, la deficiencia de vitamina D se asoció con rechazo celular agudo. Todavía no está claro cómo actúa en los días más críticos tras el trasplante y qué papel predictivo puede tener.

El papel relevante del metabolismo del calcio y la vitamina D después del trasplante de órganos sólidos ha sido destacado por varios metanálisis en los últimos años, lo que sugiere un posible impacto en el pronóstico.

Para enfatizar la relevancia del tema incluso en un procedimiento quirúrgico tan complejo, la vitamina D baja se asocia con un peor resultado después de varios tipos de cirugía.

Múltiples consideraciones sugieren su evaluación en receptores de trasplante hepático:

• La deficiencia de vitamina D es un problema de salud mundial.
• Los pacientes afectados por enfermedad hepática tienen niveles mucho más bajos de vitamina D
• Las causas de los bajos niveles de vitamina D pueden ser la baja producción, la baja exposición al sol, la movilidad reducida y otros factores que reducen la disponibilidad de vitamina D en el sistema.
• La vitamina D tiene efectos pleiotrópicos y parece actuar principalmente sobre el sistema inmunomodulador. La infección es la principal amenaza en los primeros 6 meses después del trasplante.
• El número de pacientes que reciben órganos de donantes marginales está aumentando. En muchos de ellos la recuperación de la función hepática es lenta.
• Algunos receptores de hígado se enferman gravemente durante la estadía en la UCI. En estos pacientes existe la sospecha de insuficiencia severa de vitamina D.
• La incidencia de lesión renal aguda es muy alta en el trasplante hepático complicado.
• El ECA VITdAL-ICU encontró una reducción de la mortalidad en la deficiencia severa después de altas dosis de vitamina D.
• La vitamina D puede revelarse como un marcador de mejora de la función metabólica, actuando como un marcador de pronóstico que incluso puede contribuir al resultado y es fácilmente modificable.

Objetivos del estudio Principal

- Describir el nivel y la tendencia de los niveles de vitamina D en los receptores de trasplante hepático durante los primeros 28 días después del trasplante.

Secundario

• Explore la asociación entre el nivel de vitamina D después del trasplante y las condiciones críticas (estancia en la UCI, puntaje de gravedad, infecciones, mortalidad).
• Explore la asociación entre el nivel de vitamina D después del trasplante y las condiciones previas al trasplante (nivel de vitamina D y gravedad de la enfermedad hepática).
• Explore la asociación entre el nivel de vitamina D previo al trasplante y el resultado (mortalidad a los 28 días).
• Explore la asociación entre la calidad del injerto (marginal versus estándar) en el nivel de vitamina D posterior al trasplante.
• Explore la asociación entre el nivel de vitamina D y la función del injerto.
• Explore la asociación entre el nivel de vitamina D posterior al trasplante y los resultados a largo plazo del paciente y del injerto.

Punto final variable principal:

Nivel de vitamina D medido al inicio y POD (día posoperatorio) 1, 3, 7, 28. Variables secundarias de valoración Duración de la estancia en la UCI Puntuación SAPS 2 y SOFA en el POD 1, 7 Días de ventilación mecánica Duración de la estancia en el hospital Mortalidad en el POD 28 Infecciones invasivas diagnosticadas Rechazo del injerto en los primeros 28 días Bilirrubina e INR en el POD 7 y 28

Recopilación de datos y momento de las observaciones:

Nivel de vitamina D y metabolismo:

• vitamina D en el momento de la inclusión (lista de espera para trasplante de hígado); en el momento del ingreso hospitalario para trasplante hepático; POD 1, 3, 7, 28
• Albúmina POD 1, 3, 7, 28
• Parathormona (PTH) en el momento del ingreso hospitalario para trasplante, y los días 1, 7, 28 SEGURIDAD. Los niveles de vitamina D se medirán en muestras de sangre extraídas durante la práctica clínica habitual. La actividad clínica seguirá protocolos bien establecidos para trasplantes de hígado en nuestro instituto. Dada la naturaleza observacional del estudio, se renuncia al seguro por posibles daños al paciente.

Se solicitará al paciente el consentimiento para el tratamiento de los datos personales. El responsable de este consentimiento de privacidad será el investigador principal.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Debido a que este es un estudio exploratorio, todos los análisis estadísticos y los resultados se evaluarán e informarán como análisis exploratorio. Para describir la tendencia en el tiempo de los niveles de vitamina D en pacientes sometidos a trasplante hepático, se evaluarán estadísticas descriptivas como media, mediana, rango intercuartílico y desviación estándar. Además, se informarán los intervalos de confianza del 95 % para la media y la desviación estándar. Las comparaciones entre dos observaciones temporales se evaluarán con la prueba t pareada.

Además, se aplicarán medidas repetidas del modelo mixto (MMRM) para evaluar el nivel de tendencia de vitamina D durante los POD 1-7-28.

Para la evaluación de los objetivos secundarios se aplicarán los mismos métodos expuestos anteriormente. En particular, para el objetivo secundario, para la asociación entre la calidad del injerto (marginal vs estándar) en el nivel de vitamina D postrasplante, se aplicará un análisis logístico para medidas repetidas.

Se explorará cualquier asociación univariada entre factores o covariables, descrita en la sección de recopilación de datos. Además, se aplicarán múltiples análisis MMRM para explorar la asociación entre el nivel de vitamina D y las variables más relevantes.

Todos los análisis estadísticos se realizarán con SAS 9.4, todos los resultados se considerarán exploratorios para las pruebas estadísticas y los valores p se informarán como "nominalmente estadísticamente significativos". MÉTODOS ANALÍTICOS. La vitamina D se medirá con el ensayo Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento). La parathormona se medirá con una técnica de quimioluminiscencia utilizando el IMMULITE® 2000 Intact PTH.

BENEFICIOS ESPERADOS E IMPACTO DE LOS HALLAZGOS. La deficiencia de vitamina D es un problema de salud mundial. Este estudio sería una descripción real del estado de la vitamina D en una cohorte de receptores de trasplante de hígado, lo que indica un posible grupo de pacientes en los que la medición de rutina de la vitamina D en suero puede ser obligatoria.

Una alta prevalencia de deficiencia severa puede sugerir comenzar más tarde con altas dosis de suplementos si la nueva evidencia confirma su efecto positivo en pacientes críticamente enfermos.