Níveis de Vitamina D em Receptores de Transplante de Fígado Estudo Observacional Prospectivo (D-LIVER-X)

ANTECEDENTES O interesse pela vitamina D tem visto um renascimento sem precedentes provocado pela descoberta de que a vitamina D tem efeitos pleiotrópicos. O receptor nuclear de vitamina D (VDR) está amplamente presente em diferentes tipos de células e órgãos e regula mais de 200 genes.

A ligação entre vitamina D e doença crítica é nova, mas intrigante, porque a deficiência de vitamina D

• tem uma prevalência muito alta na UTI
• está fortemente associada ao excesso de morbidade e mortalidade
• está associado ao aumento da suscetibilidade à sepse devido aos seus efeitos imunomoduladores
• tem relação com lesão renal aguda, insuficiência respiratória aguda, duração da ventilação mecânica e SDRA Pacientes críticos apresentam alto risco de mortalidade e o tratamento padrão utiliza pouca ou nenhuma vitamina D.

Pode ser que a deficiência de vitamina D seja de fato um "cúmplice invisível da morbidade e mortalidade", conforme proposto por Paul Lee.

VITAMINA D EM PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA E/OU CIRROSE A deficiência de vitamina D é extremamente comum em pacientes com doença hepática crônica e/ou cirrose. Parece ser um marcador de gravidade da doença, mas também um possível fator contribuinte na determinação de desfechos ruins.

Mecanismos Baixa síntese. A doença hepática grave diminui a hidroxilação da vitamina D e a produção de albumina e DBP. Mas a falta de função hepática é apenas uma peça do quebra-cabeça. Possíveis causas concomitantes podem incluir exposição inadequada ao sol, ingestão insuficiente de alimentos, esteróides, deterioração da síntese de vitaminas na pele relacionada à icterícia e diminuição da absorção de vitamina D causada por edema intestinal secundário à hipertensão portal ou ruptura de sais biliares induzida por colestase.

Interrupção de sinalização. A vitamina D desempenha um papel na redução do risco de doenças crônicas. Isso provavelmente resulta da produção local de 1a25(OH)2D, com suas ações autócrinas e parácrinas na proliferação e diferenciação celular. Esses efeitos também podem ser relevantes em doenças hepáticas.

Sinais pró-inflamatórios em monócitos e macrófagos podem regular o metabolismo local da vitamina D e a produção local de α25(OH)2D. Quase 90% dos macrófagos teciduais estão no fígado, sugerindo que a produção local de vitamina D na inflamação hepática está prejudicada.

Imunidade inata. A vitamina D aumenta a secreção de proteínas antibacterianas, como catelicidina e beta-defensina, promove quimiotaxia e fagocitose de macrófagos e regula a expressão de vários TLRs.

Imunidade adaptativa. A vitamina D parece controlar a resposta imune excessiva pela diminuição da expressão do complexo HLA classe II e pela modulação das células T, induzindo a diferenciação e expansão das células T reguladoras, que secretam IL-10 e TGF-β. Isso poderia explicar uma associação entre deficiência de vitamina D e dano hepático autoimune. Além disso, estudos in vitro e in vivo de modelos de camundongos com fibrose hepática relataram um efeito antifibrótico da vitamina D.

Hepatite C. Dados mostraram que a suplementação de vitamina D durante interferon e ribavirina aumentou o nível de resposta viral sustentada. Além disso, a vitamina D parece inibir indiretamente a replicação do HCV em hepatócitos humanos, estimulando a produção de IFB beta.

DHGNA. A doença hepática gordurosa não alcoólica é uma entidade clínica que varia de esteatose a esteato-hepatite não alcoólica e cirrose. A deficiência de vitamina D tem um possível papel nisso.

O impacto do transplante de fígado no status de vitamina D: falta de conhecimento O resultado individual após o transplante de fígado varia amplamente devido a variáveis ​​multifatoriais. A vitamina D não foi extensivamente avaliada em pacientes submetidos a transplante hepático. Em uma coorte de pacientes, a deficiência de vitamina D foi associada à rejeição celular aguda. Ainda não está claro como ele age nos dias mais críticos após o transplante e que papel preditivo pode desempenhar.

O papel relevante do metabolismo do cálcio e da vitamina D após o transplante de órgãos sólidos tem sido destacado por várias meta-análises nos últimos anos, sugerindo um possível impacto no prognóstico.

Para ressaltar a relevância do tema mesmo em um procedimento cirúrgico tão complexo, a baixa vitamina D está associada a um pior resultado após vários tipos de cirurgia.

Uma miríade de considerações sugere sua avaliação em receptores de transplante hepático:

• A deficiência de vitamina D é um problema de saúde global.
• Pacientes afetados com doença hepática têm níveis muito mais baixos de vitamina D
• As causas de baixos níveis de vitamina D podem ser baixa produção, baixa exposição ao sol, mobilidade reduzida e outros fatores que reduzem a disponibilidade de vitamina D no sistema.
• A vitamina D tem efeitos pleiotrópicos, e parece atuar principalmente no sistema imunomodulador. A infecção é a principal ameaça nos primeiros 6 meses após o transplante.
• O número de pacientes que recebem órgãos de doadores marginais está aumentando. Em muitos deles, a recuperação da função hepática ocorre lentamente.
• Alguns receptores de fígado ficam gravemente doentes durante a internação na UTI. Nesses pacientes, há suspeita de insuficiência grave de vitamina D.
• A incidência de lesão renal aguda é muito alta em transplante hepático complicado.
• O ECR VITdAL-ICU encontrou redução da mortalidade na deficiência grave após altas doses de vitamina D.
• A vitamina D pode revelar-se um marcador de melhora da função metabólica, atuando como um marcador prognóstico que pode até contribuir para o desfecho, sendo facilmente modificável.

Objetivos do estudo Principal

- Descrever o nível e a tendência dos níveis de vitamina D em receptores de transplante de fígado durante os primeiros 28 dias após o transplante.

Secundário

• Explore a associação entre o nível de vitamina D pós-transplante e condições críticas (permanência na UTI, pontuação de gravidade, infecções, mortalidade).
• Explore a associação entre o nível de vitamina D pós-transplante e as condições pré-transplante (nível de vitamina D e gravidade da doença hepática).
• Explore a associação entre o nível de vitamina D pré-transplante e o resultado (mortalidade em 28 dias).
• Explore a associação entre a qualidade do enxerto (marginal vs. padrão) e o nível de vitamina D pós-transplante.
• Explore a associação entre o nível de vitamina D e a função do enxerto.
• Explore a associação entre o nível de vitamina D pós-transplante e os resultados de longo prazo do paciente e do enxerto.

Ponto final da variável primária:

Nível de vitamina D medido no início do estudo e POD (dia pós-operatório) 1, 3, 7, 28. Variáveis ​​secundárias desfechos Tempo de permanência na UTI SAPS 2 e escore SOFA no DPO 1, 7 dias de ventilação mecânica Duração da internação Hospitalar Mortalidade no DPO 28 Infecções invasivas diagnosticadas Rejeição do enxerto nos primeiros 28 dias Bilirrubina e INR nos DPO 7 e 28

Coleta de dados e tempo das observações:

Nível de vitamina D e metabolismo:

• Vitamina D no momento da listagem (lista de espera para transplante hepático); no momento da internação para transplante hepático; POD 1, 3, 7, 28
• Albumina POD 1, 3, 7, 28
• Paratormônio (PTH) no momento da internação para transplante e em 1, 7, 28 SEGURANÇA. Os níveis de vitamina D serão medidos em amostras de sangue coletadas durante a prática clínica padrão. A atividade clínica seguirá protocolos bem estabelecidos para transplantes de fígado em nosso instituto. Dada a natureza observacional do estudo, o seguro para possíveis danos ao paciente é dispensado.

Ao paciente será pedido o consentimento para o tratamento dos dados pessoais. A pessoa responsável por este consentimento de privacidade será o investigador principal.

ANÁLISE ESTATÍSTICA. Como este é um estudo exploratório, todas as análises e resultados estatísticos serão avaliados e relatados como análise exploratória. Para descrever a tendência ao longo do tempo dos níveis de vitamina D em pacientes submetidos a transplante de fígado, serão avaliadas estatísticas descritivas como média, mediana, intervalo interquartílico e desvio padrão. Além disso, serão relatados intervalos de confiança de 95% para média e desvio padrão. Comparações entre duas observações temporais serão avaliadas com teste t pareado.

Além disso, medidas repetidas de modelo misto (MMRM) serão aplicadas para avaliar o nível de tendência de vitamina D nos PODs 1-7-28.

Para avaliar os objetivos secundários, os mesmos métodos indicados acima serão aplicados. Em particular, para o objetivo secundário, para a associação entre a qualidade do enxerto (marginal vs. padrão) e o nível de vitamina D pós-transplante, será aplicada uma análise logística para medidas repetidas.

Qualquer associação univariada entre fatores ou covariáveis, descrita na seção de coleta de dados, será explorada. Além disso, múltiplas análises de MMRM serão aplicadas a fim de explorar a associação entre o nível de vitamina D e as variáveis ​​mais relevantes.

Todas as análises estatísticas serão feitas com o SAS 9.4, todos os resultados serão considerados exploratórios para testes estatísticos e os valores-p serão relatados como "nominalmente estatisticamente significativos". MÉTODOS ANALÍTICOS. A vitamina D será medida com o ensaio Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC (High Performance Liquid Chromatography). O paratormônio será medido pela técnica de quimioluminescência usando o IMMULITE® 2000 Intact PTH.

BENEFÍCIOS ANTECIPADOS E IMPACTO DAS CONCLUSÕES. A deficiência de vitamina D é um problema de saúde global. Este estudo seria uma descrição real do status de vitamina D em uma coorte de receptores de transplante de fígado, indicando um possível grupo de pacientes em que a medição de rotina da vitamina D sérica pode ser obrigatória.

Uma alta prevalência de deficiência grave pode sugerir o início tardio da suplementação de alta dosagem se novas evidências confirmarem seu efeito positivo em pacientes criticamente enfermos.