D-vitamiinitasot maksansiirron saajien potentiaalisissa havainnointitutkimuksissa (D-LIVER-X)

TAUSTA Kiinnostus D-vitamiinia kohtaan on elpynyt ennennäkemättömällä tavalla, kun havainto D-vitamiinilla on pleiotrooppisia vaikutuksia. Tuman D-vitamiinireseptori (VDR) on laajalti läsnä eri solutyypeissä ja elimissä ja säätelee yli 200 geeniä.

D-vitamiinin ja kriittisen sairauden välinen yhteys on uusi, mutta kiehtova, koska D-vitamiinin puute

• on erittäin korkea esiintyvyys teho-osastolla
• liittyy vahvasti ylimääräiseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen
• liittyy lisääntyneeseen herkkyyteen sepsikselle, jonka uskotaan olevan immunomoduloivia
• sillä on yhteys akuuttiin munuaisvaurioon, akuuttiin hengitysvajaukseen, mekaanisen ventilaation kestoon ja ARDS:iin Kriittisesti sairailla potilailla on suuri kuolleisuusriski ja normaalihoito käyttää vain vähän tai ei ollenkaan D-vitamiinia.

Saattaa hyvinkin olla niin, että D-vitamiinin puutos on todellakin "näkymätön rikoskumppanuus sairastumiseen ja kuolleisuuteen", kuten Paul Lee ehdotti.

D-VITAMIINI POTILAILILLE, jolla on krooninen maksasairaus ja/tai kirroosi D-vitamiinin puutos on erittäin yleinen potilailla, joilla on krooninen maksasairaus ja/tai kirroosi. Se näyttää olevan sairauden vakavuuden merkki, mutta myös mahdollinen myötävaikuttava tekijä huonojen tulosten määrittämisessä.

Mekanismit Matala synteesi. Vaikea maksasairaus vähentää D-vitamiinin hydroksylaatiota sekä albumiinin ja DBP:n tuotantoa. Mutta maksan toiminnan puute on vain yksi palapeli. Mahdollisia samanaikaisia ​​syitä voivat olla riittämätön altistuminen auringolle, riittämätön ravinnon saanti, steroidit, keltatautiin liittyvä vitamiinisynteesin heikkeneminen iholla ja heikentynyt D-vitamiinin imeytyminen, joka johtuu portaaliverenpaineesta tai kolestaasin aiheuttamasta sappisuolahäiriöstä johtuvasta suoliston turvotuksesta.

Signalointihäiriö. D-vitamiinilla on rooli kroonisten sairauksien riskin vähentämisessä. Tämä johtuu todennäköisimmin 1a25(OH)2D:n paikallisesta tuotannosta, jolla on autokriininen ja parakriininen vaikutus solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen. Nämä vaikutukset voivat olla merkityksellisiä myös maksasairauksissa.

Proinflammatoriset signaalit monosyyteissä ja makrofageissa voivat säädellä paikallista D-vitamiinin metaboliaa ja paikallista α25(OH)2D:n tuotantoa. Lähes 90 % kudosmakrofageista on maksassa, mikä viittaa siihen, että paikallinen D-vitamiinin tuotanto maksatulehduksessa on heikentynyt.

Synnynnäinen immuniteetti. D-vitamiini lisää antibakteeristen proteiinien, kuten katelisidiinin ja beeta-defensiinin, eritystä, edistää kemotaksista ja makrofagifagosytoosia ja säätelee useiden TLR-proteiinien ilmentymistä.

Mukautuva immuniteetti. D-vitamiini näyttää säätelevän liiallista immuunivastetta vähentämällä luokan II HLA-kompleksin ilmentymistä ja moduloimalla T-soluja, mikä indusoi IL-10:tä ja TGF-β:aa erittävien säätely-T-solujen erilaistumista ja laajenemista. Tämä voi selittää yhteyden D-vitamiinin puutteen ja autoimmuunimaksavaurion välillä. Lisäksi in vitro ja in vivo -tutkimukset hiirimalleilla, joilla oli maksafibroosi, raportoivat D-vitamiinin antifibroottisesta vaikutuksesta.

Hepatiitti C. Tiedot ovat osoittaneet, että D-vitamiinilisä interferonin ja ribaviriinin aikana lisäsi jatkuvaa virusvastetta. Lisäksi D-vitamiini näyttää epäsuorasti estävän HCV:n replikaatiota ihmisen maksasoluissa stimuloimalla IFB-beetan tuotantoa.

NAFLD. Alkoholiton rasvamaksatauti on kliininen kokonaisuus, joka vaihtelee steatoosista alkoholittomaan steatohepatiittiin ja kirroosiin. D-vitamiinin puutteella on mahdollinen rooli siinä.

Maksansiirron vaikutus D-vitamiinin tilaan: tiedon puute Yksilöllinen lopputulos maksansiirron jälkeen vaihtelee suuresti monien tekijöiden vuoksi. D-vitamiinia ei ole tutkittu laajasti potilailla, joille tehdään maksansiirto. Yhdellä potilasryhmällä D-vitamiinin puutos liittyi akuuttiin solujen hylkimisreaktioon. On edelleen epäselvää, kuinka se toimii kriittisempinä päivinä elinsiirron jälkeen ja mikä ennustava rooli sillä voi olla.

Kalsiumaineenvaihdunnan ja D-vitamiinin merkitystä kiinteän elinsiirron jälkeen on korostettu useissa viime vuosien meta-analyysseissa, mikä viittaa mahdolliseen vaikutukseen ennusteeseen.

Aiheen merkityksellisyyden korostamiseksi jopa näin monimutkaisessa kirurgisessa toimenpiteessä alhainen D-vitamiini liittyy huonompaan lopputulokseen erilaisten leikkausten jälkeen.

Lukemattomat näkökohdat ehdottavat sen arviointia maksansiirron saajilla:

• D-vitamiinin puute on maailmanlaajuinen terveysongelma.
• Potilailla, joilla on maksasairaus, on paljon alhaisempi D-vitamiinitaso
• Alhaisen D-vitamiinitason syyt voivat olla alhainen tuotanto, alhainen altistuminen auringolle, heikentynyt liikkuvuus ja muut tekijät, jotka vähentävät D-vitamiinin saatavuutta elimistössä.
• D-vitamiinilla on pleiotrooppisia vaikutuksia, ja se näyttää vaikuttavan pääasiassa immunomoduloivaan järjestelmään. Infektio on suurin uhka ensimmäisten 6 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen.
• Marginaaliluovuttajia saavien potilaiden määrä kasvaa. Monilla heistä maksan toiminnan palautuminen etenee hitaasti.
• Jotkut maksan saajat sairastuvat vakavasti teho-osaston aikana. Näillä potilailla epäillään vakavaa D-vitamiinin puutetta.
• Akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus on erittäin korkea monimutkaisissa maksansiirroissa.
• VITdAL-ICU RCT havaitsi vähentyneen kuolleisuuden vakavaan puutteeseen suurten D-vitamiiniannosten jälkeen.
• D-vitamiini voi paljastaa itsensä aineenvaihdunnan paranemisen merkkiaineena, toimia prognostisena merkkinä, joka voi jopa vaikuttaa lopputulokseen ja on helposti muunnettavissa.

Opinnäytetyön tavoitteet Rehtori

- Kuvaile D-vitamiinitasojen tasoa ja kehitystä maksansiirron saajilla ensimmäisten 28 päivän aikana siirrosta.

Toissijainen

• Tutki elinsiirron jälkeisen D-vitamiinitason ja kriittisten tilojen välistä yhteyttä (ICU-viipyminen, vakavuuspisteet, infektiot, kuolleisuus).
• Tutki D-vitamiinitason yhteyttä siirtoleikkauksen jälkeen ja ennen siirtoa (D-vitamiinitaso ja maksasairauden vakavuus).
• Tutki siirtoa edeltävän D-vitamiinitason ja lopputuloksen välistä yhteyttä (kuolleisuus 28 päivän kohdalla).
• Tutki siirteen laadun (marginaali vs. standardi) välistä yhteyttä siirron jälkeiseen D-vitamiinitasoon.
• Tutki D-vitamiinitason ja siirteen toiminnan välistä yhteyttä.
• Tutki elinsiirron jälkeisen D-vitamiinitason ja pitkäaikaisen potilaan ja siirteen tulosten välistä yhteyttä.

Ensisijainen muuttujan päätepiste:

D-vitamiinitaso mitattuna lähtötilanteessa ja POD (leikkauksen jälkeinen päivä) 1, 3, 7, 28. Toissijaiset muuttuvat päätepisteet teho-osaston oleskelun kesto SAPS 2 ja SOFA-pisteet POD 1:ssä, 7 Mekaanisen ventilaation päivää Sairaalahoidon kesto Kuolleisuus POD 28 Diagnosoidut invasiiviset infektiot Siirteen hyljintä ensimmäisten 28 päivän aikana Bilirubiini ja INR POD 7 ja 28

Tiedonkeruu ja havaintojen ajoitus:

D-vitamiinitaso ja aineenvaihdunta:

• D-vitamiini luettelointihetkellä (jonolista maksansiirtoon); maksansiirtoa varten sairaalaan saapuessa; POD 1, 3, 7, 28
• Albumiini POD 1, 3, 7, 28
• Parathormoni (PTH) sairaalaan saapumisen yhteydessä elinsiirtoa varten ja 1., 7., 28. TURVALLISUUS. D-vitamiinitasot mitataan verinäytteistä, jotka otetaan normaalin kliinisen käytännön aikana. Kliininen toiminta noudattaa instituutissamme vakiintuneita maksansiirtoprotokollia. Tutkimuksen havainnointiluonteen vuoksi mahdollisten potilasvahinkojen vakuutuksesta luovutaan.

Potilaalta pyydetään suostumus henkilötietojen käsittelyyn. Tästä tietosuojasuostumuksesta vastaava henkilö on päätutkija.

TILASTOLLINEN ANALYYSI. Koska tämä on tutkiva tutkimus, kaikki tilastolliset analyysit ja tulokset arvioidaan ja raportoidaan tutkivana analyysinä. Maksansiirron saaneiden potilaiden D-vitamiinitasojen ajan mittaan suuntauksen kuvaamiseksi arvioidaan kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvo, mediaani, kvartiiliväli ja standardipoikkeama. Lisäksi raportoidaan 95 %:n luottamusvälit keski- ja standardipoikkeamille. Kahden ajallisen havainnon vertailut arvioidaan parillisen t-testin avulla.

Lisäksi käytetään sekamallin toistuvia mittauksia (MMRM) D-vitamiinin trenditason arvioimiseksi POD:iden 1-7-28 kohdalla.

Toissijaisten tavoitteiden arvioimiseksi käytetään samoja edellä esitettyjä menetelmiä. Erityisesti toissijaisen tavoitteen, siirteen laadun (marginaali vs. standardi) välisen yhteyden saamiseksi siirron jälkeiseen D-vitamiinitasoon, käytetään logistista analyysiä toistuville toimenpiteille.

Kaikki yksimuuttujaiset tekijöiden tai yhteismuuttujien väliset yhteydet, jotka on kuvattu tiedonkeruuosiossa, tutkitaan. Lisäksi käytetään useita MMRM-analyysejä D-vitamiinitason ja tärkeimpien muuttujien välisen yhteyden selvittämiseksi.

Kaikki tilastolliset analyysit tehdään SAS 9.4:llä, kaikki tulokset katsotaan tutkivaksi tilastollista testausta varten, ja p-arvot raportoidaan "nimellisesti tilastollisesti merkittävinä". ANALYYTTISET METODIT. D-vitamiini mitataan Bio-Rad 25-OH D3/D2-vitamiini HPLC-määrityksellä (High Performance Liquid Chromatography). Parathormoni mitataan kemiluminesenssitekniikalla käyttäen IMMULITE® 2000 Intact PTH:ta.

ODOTETUT EDUT JA LÖYDYNTÖJEN VAIKUTUS. D-vitamiinin puute on maailmanlaajuinen terveysongelma. Tämä tutkimus olisi todellinen kuvaus D-vitamiinin tilasta maksansiirron saaneiden kohortissa, mikä osoittaa mahdollisen potilasryhmän, jossa seerumin D-vitamiinin rutiinimittaus saattaa olla pakollista.

Vakavan puutoksen suuri esiintyvyys voi ehdottaa myöhemmän suuren annoksen täydentämistä, jos uudet todisteet vahvistavat sen positiivisen vaikutuksen kriittisesti sairailla potilailla.