Prospektive Beobachtungsstudie zum Vitamin-D-Spiegel bei Lebertransplantationsempfängern (D-LIVER-X)

HINTERGRUND Das Interesse an Vitamin D erlebte eine beispiellose Wiederbelebung, ausgelöst durch die Entdeckung, dass Vitamin D pleiotrope Wirkungen hat. Der nukleäre Vitamin-D-Rezeptor (VDR) ist in verschiedenen Zelltypen und Organen weit verbreitet und reguliert mehr als 200 Gene.

Der Zusammenhang zwischen Vitamin D und kritischen Erkrankungen ist neu, aber aufgrund des Vitamin-D-Mangels faszinierend

• hat eine sehr hohe Prävalenz auf der Intensivstation
• ist stark mit übermäßiger Morbidität und Mortalität verbunden
• ist aufgrund seiner immunmodulierenden Wirkung mit einer erhöhten Anfälligkeit für Sepsis verbunden
• steht in Zusammenhang mit akuter Nierenschädigung, akutem Atemversagen, Dauer der mechanischen Beatmung und ARDS. Schwerkranke Patienten haben ein hohes Sterberisiko und die Standardversorgung verwendet wenig oder kein Vitamin D.

Es kann durchaus sein, dass Vitamin-D-Mangel tatsächlich ein „unsichtbarer Komplize von Morbidität und Mortalität“ ist, wie Paul Lee vermutet.

VITAMIN D BEI PATIENTEN MIT CHRONISCHER LEBERERKRANKUNG UND/ODER ZRRHOSE Vitamin-D-Mangel kommt bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung und/oder Leberzirrhose äußerst häufig vor. Es scheint ein Indikator für die Schwere der Erkrankung zu sein, aber möglicherweise auch ein Faktor, der zu schlechten Ergebnissen beiträgt.

Mechanismen Geringe Synthese. Eine schwere Lebererkrankung verringert die Hydroxylierung von Vitamin D sowie die Albumin- und DBP-Produktion. Aber die mangelnde Leberfunktion ist nur ein Teil des Puzzles. Mögliche Begleitursachen können unzureichende Sonneneinstrahlung, unzureichende Nahrungsaufnahme, Steroide, durch Gelbsucht bedingte Verschlechterung der Vitaminsynthese auf der Haut und verminderte Vitamin-D-Absorption aufgrund von Darmödemen infolge einer portalen Hypertonie oder einer durch Cholestase verursachten Gallensalzstörung sein.

Signalstörung. Vitamin D spielt eine Rolle bei der Verringerung des Risikos chronischer Krankheiten. Dies ist höchstwahrscheinlich auf die lokale Produktion von 1a25(OH)2D mit seinen autokrinen und parakrinen Wirkungen bei der Zellproliferation und -differenzierung zurückzuführen. Diese Effekte können auch bei Lebererkrankungen relevant sein.

Entzündungsfördernde Signale in Monozyten und Makrophagen können den lokalen Metabolismus von Vitamin D und die lokale Produktion von α25(OH)2D regulieren. Fast 90 % der Gewebemakrophagen befinden sich in der Leber, was darauf hindeutet, dass die lokale Produktion von Vitamin D bei Leberentzündungen beeinträchtigt ist.

Angeborene Immunität. Vitamin D erhöht die Sekretion antibakterieller Proteine ​​wie Cathelicidin und Beta-Defensin, fördert Chemotaxis und Makrophagen-Phagozytose und reguliert die Expression mehrerer TLRs.

Adaptive Immunität. Vitamin D scheint eine übermäßige Immunantwort zu kontrollieren, indem es die Expression des Klasse-II-HLA-Komplexes verringert und T-Zellen moduliert, wodurch die Differenzierung und Expansion regulatorischer T-Zellen induziert wird, die IL-10 und TGF-β absondern. Dies könnte einen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und autoimmuner Leberschädigung erklären. Darüber hinaus wurde in In-vitro- und In-vivo-Studien an Mausmodellen mit Leberfibrose über eine antifibrotische Wirkung von Vitamin D berichtet.

Hepatitis C. Daten haben gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung zusammen mit Interferon und Ribavirin das Ausmaß der anhaltenden Virusreaktion erhöhte. Darüber hinaus scheint Vitamin D indirekt die HCV-Replikation in menschlichen Hepatozyten zu hemmen, indem es die IFB-Beta-Produktion stimuliert.

NAFLD. Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist eine klinische Erkrankung, die von Steatose über nichtalkoholische Steatohepatitis bis hin zur Leberzirrhose reicht. Ein Vitamin-D-Mangel spielt dabei möglicherweise eine Rolle.

Der Einfluss einer Lebertransplantation auf den Vitamin-D-Status: Mangelndes Wissen Das individuelle Ergebnis nach einer Lebertransplantation variiert aufgrund multifaktorieller Variablen stark. Vitamin D wurde bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, nicht umfassend untersucht. In einer Kohorte von Patienten war ein Vitamin-D-Mangel mit einer akuten Zellabstoßung verbunden. Es ist noch unklar, wie es sich in den kritischeren Tagen nach der Transplantation verhält und welche prädiktive Rolle es spielen könnte.

Die relevante Rolle des Kalziumstoffwechsels und von Vitamin D nach einer Organtransplantation wurde in den letzten Jahren in mehreren Metaanalysen hervorgehoben, was auf einen möglichen Einfluss auf die Prognose hindeutet.

Um die Relevanz des Themas auch bei einem solch komplexen chirurgischen Eingriff hervorzuheben: Ein Mangel an Vitamin D ist mit einem schlechteren Ergebnis nach verschiedenen Arten von Operationen verbunden.

Zahlreiche Überlegungen legen die Evaluierung bei Lebertransplantationsempfängern nahe:

• Vitamin-D-Mangel ist ein globales Gesundheitsproblem.
• Patienten mit einer Lebererkrankung haben einen deutlich geringeren Vitamin-D-Spiegel
• Ursachen für einen niedrigen Vitamin-D-Spiegel können eine geringe Produktion, geringe Sonneneinstrahlung, eingeschränkte Mobilität und andere Faktoren sein, die die Verfügbarkeit von Vitamin D im Körper verringern.
• Vitamin D hat pleiotrope Wirkungen und scheint hauptsächlich auf das immunmodulierende System einzuwirken. In den ersten 6 Monaten nach der Transplantation ist eine Infektion die Hauptgefahr.
• Die Zahl der Patienten, die marginale Spenderorgane erhalten, nimmt zu. Bei vielen von ihnen verläuft die Wiederherstellung der Leberfunktion langsam.
• Einige Leberempfänger erkranken während des Aufenthalts auf der Intensivstation schwer. Bei diesen Patienten besteht der Verdacht auf einen schweren Vitamin-D-Mangel.
• Bei komplizierten Lebertransplantationen ist die Inzidenz einer akuten Nierenschädigung sehr hoch.
• Das VITdAL-ICU RCT ergab eine verringerte Mortalität bei schwerem Mangel nach hohen Vitamin-D-Dosen.
• Vitamin D kann sich als Marker für die Verbesserung der Stoffwechselfunktion erweisen, als prognostischer Marker fungieren, der sogar zum Ergebnis beitragen kann und leicht modifizierbar ist.

Ziele des Studienleiters

- Beschreiben Sie die Höhe und den Trend des Vitamin-D-Spiegels bei Lebertransplantationsempfängern während der ersten 28 Tage nach der Transplantation.

Sekundär

• Erkunden Sie den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation und kritischen Zuständen (Aufenthalt auf der Intensivstation, Schweregrad, Infektionen, Mortalität).
• Erkunden Sie den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation und den Zuständen vor der Transplantation (Vitamin-D-Spiegel und Schweregrad der Lebererkrankung).
• Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel vor der Transplantation und dem Ergebnis (Mortalität nach 28 Tagen).
• Erkunden Sie den Zusammenhang zwischen der Qualität des Transplantats (marginal vs. Standard) und dem Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation.
• Erforschen Sie den Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegel und Transplantatfunktion.
• Erkunden Sie den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation und den langfristigen Patienten- und Transplantationsergebnissen.

Endpunkt der primären Variablen:

Vitamin-D-Spiegel gemessen zu Studienbeginn und POD (postoperativer Tag) 1, 3, 7, 28. Sekundäre variable Endpunkte Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation SAPS 2 und SOFA-Score bei POD 1, 7 Tage der mechanischen Beatmung Krankenhausaufenthaltsdauer Mortalität bei POD 28 Diagnostizierte invasive Infektionen Transplantatabstoßung in den ersten 28 Tagen Bilirubin und INR bei POD 7 und 28

Datenerhebung und Zeitpunkt der Beobachtungen:

Vitamin-D-Spiegel und Stoffwechsel:

• Vitamin D zum Zeitpunkt der Auflistung (Warteliste für Lebertransplantation); zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung zur Lebertransplantation; POD 1, 3, 7, 28
• Albumin POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) zum Zeitpunkt der Krankenhauseinweisung zur Transplantation und am 1., 7., 28. SICHERHEIT. Der Vitamin-D-Spiegel wird in Blutproben gemessen, die im Rahmen der klinischen Standardpraxis entnommen werden. Die klinische Tätigkeit folgt den bewährten Protokollen für Lebertransplantationen an unserem Institut. Aufgrund des Beobachtungscharakters der Studie wird auf eine Versicherung möglicher Patientenschäden verzichtet.

Der Patient wird um Zustimmung zur Verarbeitung personenbezogener Daten gebeten. Die für diese Datenschutzeinwilligung verantwortliche Person ist der Hauptermittler.

STATISTISCHE ANALYSE. Da es sich um eine explorative Studie handelt, werden alle statistischen Analysen und Ergebnisse als explorative Analyse ausgewertet und gemeldet. Um den zeitlichen Trend des Vitamin-D-Spiegels bei Lebertransplantationspatienten zu beschreiben, werden deskriptive Statistiken wie Mittelwert, Median, Interquartilbereich und Standardabweichung ausgewertet. Darüber hinaus werden 95 %-Konfidenzintervalle für Mittelwert und Standardabweichung angegeben. Vergleiche zwischen zwei zeitlichen Beobachtungen werden mit dem gepaarten T-Test bewertet.

Darüber hinaus werden gemischte Modell-Wiederholungsmessungen (MMRM) angewendet, um den Vitamin-D-Trendspiegel über die PODs 1-7-28 zu bewerten.

Zur Bewertung der sekundären Ziele werden die gleichen oben genannten Methoden angewendet. Insbesondere für das sekundäre Ziel, für den Zusammenhang zwischen der Qualität des Transplantats (marginal vs. Standard) und dem Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation, wird eine logistische Analyse für wiederholte Messungen angewendet.

Jede univariate Assoziation zwischen Faktoren oder Kovariaten, die im Abschnitt zur Datenerfassung beschrieben wird, wird untersucht. Darüber hinaus werden mehrere MMRM-Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und den wichtigsten Variablen zu untersuchen.

Alle statistischen Analysen werden mit SAS 9.4 durchgeführt, alle Ergebnisse werden als explorativ für statistische Tests betrachtet und p-Werte werden als „nominell statistisch signifikant“ angegeben. ANALYTISCHE METHODEN. Vitamin D wird mit dem Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC-Assay (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) gemessen. Parathormon wird mit einer Chemilumineszenztechnik unter Verwendung des IMMULITE® 2000 Intact PTH gemessen.

ERWARTETE VORTEILE UND AUSWIRKUNGEN DER ERGEBNISSE. Vitamin-D-Mangel ist ein globales Gesundheitsproblem. Diese Studie würde eine tatsächliche Beschreibung des Vitamin-D-Status in einer Kohorte von Empfängern einer Lebertransplantation darstellen und auf eine mögliche Gruppe von Patienten hinweisen, bei denen eine routinemäßige Messung des Vitamin-D-Spiegels im Serum obligatorisch sein könnte.

Eine hohe Prävalenz eines schweren Mangels könnte den Beginn einer späteren hochdosierten Nahrungsergänzung nahelegen, wenn neue Erkenntnisse deren positive Wirkung bei kritisch kranken Patienten bestätigen.