Livelli di vitamina D nei destinatari del trapianto di fegato Studio osservazionale prospettico (D-LIVER-X)

CONTESTO L'interesse per la vitamina D ha visto una rinascita senza precedenti innescata dalla scoperta che la vitamina D ha effetti pleiotropici. Il recettore nucleare della vitamina D (VDR) è ampiamente presente in diversi tipi di cellule e organi e regola più di 200 geni.

Il legame tra vitamina D e malattia critica è nuovo, ma intrigante, a causa della carenza di vitamina D

• ha una prevalenza molto elevata in terapia intensiva
• è fortemente associato con l'eccesso di morbilità e mortalità
• è associato ad una maggiore suscettibilità alla sepsi grazie ai suoi effetti immunomodulanti
• ha una relazione con danno renale acuto, insufficienza respiratoria acuta, durata della ventilazione meccanica e ARDS I pazienti critici sono ad alto rischio di mortalità e le cure standard utilizzano poca o nessuna vitamina D.

Può darsi che la carenza di vitamina D sia davvero un "complice invisibile della morbilità e della mortalità", come proposto da Paul Lee.

VITAMINA D IN PAZIENTI CON MALATTIA EPATICA CRONICA E/O CIRROSI La carenza di vitamina D è estremamente comune nei pazienti con malattia epatica cronica e/o cirrosi. Sembra essere un indicatore della gravità della malattia, ma anche un possibile fattore che contribuisce a determinare esiti negativi.

Meccanismi Bassa sintesi. Una grave malattia del fegato riduce l'idrossilazione della vitamina D e la produzione di albumina e DBP. Ma la mancanza di funzionalità epatica è solo un pezzo del puzzle. Possibili cause concomitanti possono includere un'inadeguata esposizione al sole, un'insufficiente assunzione di cibo, steroidi, il deterioramento della sintesi vitaminica sulla pelle correlato all'ittero e il ridotto assorbimento di vitamina D causato da edema intestinale secondario a ipertensione portale o alterazione dei sali biliari indotta dalla colestasi.

Segnalazione di disturbo. La vitamina D svolge un ruolo nella riduzione del rischio di malattie croniche. Questo molto probabilmente deriva dalla produzione locale di 1a25(OH)2D, con le sue azioni autocrine e paracrine nella proliferazione e differenziazione cellulare. Questi effetti possono anche essere rilevanti nelle malattie del fegato.

Segnali pro-infiammatori nei monociti e nei macrofagi possono regolare il metabolismo locale della vitamina D e la produzione locale di α25(OH)2D. Quasi il 90% dei macrofagi tissutali si trova nel fegato, suggerendo che la produzione locale di vitamina D nell'infiammazione del fegato è compromessa.

Immunità innata. La vitamina D aumenta la secrezione di proteine ​​antibatteriche come la catelicidina e la beta-defensina, promuove la chemiotassi e la fagocitosi dei macrofagi e regola l'espressione di diversi TLR.

Immunità adattativa. La vitamina D sembra controllare l'eccessiva risposta immunitaria diminuendo l'espressione del complesso HLA di classe II e modulando le cellule T, inducendo la differenziazione e l'espansione delle cellule T regolatorie, che secernono IL-10 e TGF-β. Questo potrebbe spiegare un'associazione tra carenza di vitamina D e danno epatico autoimmune. Inoltre studi in vitro e in vivo su modelli murini con fibrosi epatica hanno riportato un effetto antifibrotico per la vitamina D.

Epatite C. I dati hanno dimostrato che l'integrazione di vitamina D durante l'interferone e la ribavirina ha aumentato il livello di risposta virale sostenuta. Inoltre, la vitamina D sembra inibire indirettamente la replicazione dell'HCV negli epatociti umani stimolando la produzione di IFB beta.

NAFLD. La steatosi epatica non alcolica è un'entità clinica che va dalla steatosi alla steatoepatite non alcolica e alla cirrosi. La carenza di vitamina D ha un possibile ruolo in essa.

L'impatto del trapianto di fegato sullo stato della vitamina D: mancanza di conoscenza L'esito individuale dopo il trapianto di fegato varia ampiamente a causa di variabili multifattoriali. La vitamina D non è stata ampiamente valutata nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. In una coorte di pazienti, la carenza di vitamina D era associata a rigetto cellulare acuto. Non è ancora chiaro come agisca nei giorni più critici dopo il trapianto e quale ruolo predittivo possa svolgere.

Il ruolo rilevante del metabolismo del calcio e della vitamina D dopo il trapianto di organi solidi è stato evidenziato da diverse meta-analisi negli ultimi anni, suggerendo un possibile impatto sulla prognosi.

Per sottolineare la rilevanza dell'argomento anche in una procedura chirurgica così complessa, la bassa vitamina D è associata a un esito peggiore dopo vari tipi di interventi chirurgici.

Una miriade di considerazioni suggeriscono la sua valutazione nei riceventi di trapianto di fegato:

• La carenza di vitamina D è un problema di salute globale.
• I pazienti affetti da malattie del fegato hanno livelli molto più bassi di vitamina D
• Le cause di bassi livelli di vitamina D possono essere la bassa produzione, la scarsa esposizione al sole, la mobilità ridotta e altri fattori che riducono la disponibilità di vitamina D nel sistema.
• La vitamina D ha effetti pleiotropici e sembra agire principalmente sul sistema immunomodulatore. L'infezione è la principale minaccia nei primi 6 mesi dopo il trapianto.
• Il numero di pazienti che ricevono organi da donatori marginali è in aumento. In molti di essi il recupero della funzionalità epatica procede lentamente.
• Alcuni riceventi di fegato si ammalano gravemente durante la degenza in terapia intensiva. In questi pazienti vi è il sospetto di una grave insufficienza di vitamina D.
• L'incidenza di danno renale acuto è molto alta nel trapianto di fegato complicato.
• L'RCT VITdAL-ICU ha riscontrato una riduzione della mortalità in caso di grave carenza dopo alte dosi di vitamina D.
• La vitamina D può rivelarsi un marcatore del miglioramento della funzione metabolica, fungendo da marcatore prognostico che può anche contribuire al risultato ed è facilmente modificabile.

Obiettivi dello studio Preside

- Descrivere il livello e l'andamento dei livelli di vitamina D nei trapiantati di fegato durante i primi 28 giorni dopo il trapianto.

Secondario

• Esplora l'associazione tra livello di vitamina D post-trapianto e condizioni critiche (degenza in terapia intensiva, punteggio di gravità, infezioni, mortalità).
• Esplorare l'associazione tra il livello di vitamina D post-trapianto e le condizioni pre-trapianto (livello di vitamina D e gravità della malattia del fegato).
• Esplora l'associazione tra il livello di vitamina D pre-trapianto e l'esito (mortalità a 28 giorni).
• Esplora l'associazione tra la qualità dell'innesto (marginale vs. standard) e il livello di vitamina D post-trapianto.
• Esplora l'associazione tra livello di vitamina D e funzione dell'innesto.
• Esplora l'associazione tra il livello di vitamina D post-trapianto e gli esiti a lungo termine del paziente e dell'innesto.

Punto finale della variabile primaria:

Livello di vitamina D misurato al basale e POD (giorno postoperatorio) 1, 3, 7, 28. End point variabili secondari Durata della degenza in UTI Punteggio SAPS 2 e SOFA al POD 1, 7 Giorni di ventilazione meccanica Durata del ricovero ospedaliero Mortalità al POD 28 Infezioni invasive diagnosticate Rigetto del trapianto nei primi 28 giorni Bilirubina e INR al POD 7 e 28

Raccolta dei dati e tempistica delle osservazioni:

Livello di vitamina D e metabolismo:

• Vitamina D al momento dell'inserimento nell'elenco (lista d'attesa per il trapianto di fegato); al momento del ricovero ospedaliero per trapianto di fegato; POD 1, 3, 7, 28
• Albumina POD 1, 3, 7, 28
• Paratormone (PTH) al momento del ricovero ospedaliero per trapianto e su 1, 7, 28 SICUREZZA. I livelli di vitamina D saranno misurati in campioni di sangue prelevati durante la pratica clinica standard. L'attività clinica seguirà protocolli ben consolidati per i trapianti di fegato presso il nostro istituto. Data la natura osservazionale dello studio, si rinuncia all'assicurazione per eventuali danni al paziente.

Al paziente verrà chiesto il consenso al trattamento dei dati personali. La persona responsabile di questo consenso alla privacy sarà il ricercatore principale.

ANALISI STATISTICA. Poiché si tratta di uno studio esplorativo, tutte le analisi ei risultati statistici saranno valutati e riportati come analisi esplorativa. Per descrivere l'andamento nel tempo dei livelli di vitamina D nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, verranno valutate statistiche descrittive quali media, mediana, range interquartile e deviazione standard. Inoltre, verranno riportati gli intervalli di confidenza al 95% per la media e la deviazione standard. I confronti tra due osservazioni temporali saranno valutati con paired t-test.

Inoltre, verranno applicate misure ripetute del modello misto (MMRM) per valutare il livello di tendenza della vitamina D rispetto ai POD 1-7-28.

Per la valutazione degli obiettivi secondari si applicheranno gli stessi metodi sopra indicati. In particolare, per l'obiettivo secondario, per l'associazione tra qualità dell'innesto (marginale vs. standard) e livello di vitamina D post-trapianto, verrà applicata un'analisi logistica per misure ripetute.

Verrà esplorata qualsiasi associazione univariata tra fattori o covariate, descritta nella sezione raccolta dati. Inoltre, verranno applicate molteplici analisi MMRM per esplorare l'associazione tra il livello di vitamina D e le variabili più rilevanti.

Tutte le analisi statistiche verranno eseguite con SAS 9.4, tutti i risultati saranno considerati esplorativi per i test statistici e i valori p verranno riportati come "nominalmente statisticamente significativi". METODI ANALITICI. La vitamina D sarà misurata con il test Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Il paratormone sarà misurato con una tecnica di chemiluminescenza usando IMMULITE® 2000 Intact PTH.

BENEFICI PREVISTI E IMPATTO DEI RISULTATI. La carenza di vitamina D è un problema di salute globale. Questo studio sarebbe una descrizione effettiva dello stato della vitamina D in una coorte di destinatari di trapianto di fegato, indicando un possibile gruppo di pazienti in cui la misurazione di routine della vitamina D sierica potrebbe essere obbligatoria.

Un'elevata prevalenza di carenza grave può suggerire di iniziare successivamente l'integrazione ad alto dosaggio se nuove prove confermano il suo effetto positivo nei pazienti critici.