肝移植受者维生素 D 水平前瞻性观察研究 (D-LIVER-X)

背景维生素 D 具有多效性的发现引发了对维生素 D 的前所未有的兴趣。 核维生素 D 受体 (VDR) 广泛存在于不同的细胞类型和器官中，并调节 200 多个基因。

维生素 D 和危重疾病之间的联系是新的，但也很有趣，因为维生素 D 缺乏

• 在 ICU 中的患病率非常高
• 与发病率和死亡率过高密切相关
• 考虑到其免疫调节作用，与脓毒症的易感性增加有关
• 与急性肾损伤、急性呼吸衰竭、机械通气持续时间和 ARDS 有关系 重症患者死亡风险高，标准护理使用很少或不使用维生素 D。

正如 Paul Lee 所提出的，维生素 D 缺乏症很可能确实是“发病率和死亡率的无形帮凶”。

慢性肝病和/或肝硬化患者的维生素 D 维生素 D 缺乏症在慢性肝病和/或肝硬化患者中极为常见。 它似乎是疾病严重程度的标志，但也是决定不良结果的可能因素。

机制 低合成。 严重的肝病会降低维生素 D 羟基化以及白蛋白和 DBP 的产生。 但缺乏肝功能只是其中的一块拼图。 可能的伴随原因可能包括阳光照射不足、食物摄入不足、类固醇、与黄疸相关的皮肤维生素合成恶化，以及继发于门脉高压症或胆汁淤积引起的胆汁盐破坏的肠水肿引起的维生素 D 吸收减少。

信号中断。 维生素 D 在降低慢性病风险方面发挥着重要作用。 这很可能是由于局部产生 1a25(OH)2D，其在细胞增殖和分化中具有自分泌和旁分泌作用。 这些影响也可能与肝脏疾病有关。

单核细胞和巨噬细胞中的促炎信号可以调节维生素 D 的局部代谢和 α25(OH)2D 的局部产生。 几乎 90% 的组织巨噬细胞都在肝脏中，这表明肝脏炎症中维生素 D 的局部生成受损。

先天免疫。 维生素 D 增加抗菌蛋白（如导管素和 β-防御素）的分泌，促进趋化性和巨噬细胞吞噬作用，并调节多种 TLR 的表达。

适应性免疫。 维生素 D 似乎通过降低 II 类 HLA 复合物的表达以及通过调节 T 细胞、诱导分泌 IL-10 和 TGF-β 的调节性 T 细胞的分化和扩增来控制过度的免疫反应。 这可以解释维生素 D 缺乏与自身免疫性肝损伤之间的关联。 此外，对肝纤维化小鼠模型的体外和体内研究报告了维生素 D 的抗纤维化作用。

丙型肝炎。数据表明，在干扰素和利巴韦林期间补充维生素 D 会增加持续病毒反应的水平。 此外，维生素 D 似乎通过刺激 IFB β 的产生间接抑制 HCV 在人肝细胞中的复制。

非酒精性脂肪肝。 非酒精性脂肪性肝病是从脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的临床实体。 维生素 D 缺乏可能与此有关。

肝移植对维生素 D 状态的影响：缺乏知识 由于多因素变量，肝移植后的个体结果差异很大。 尚未在接受肝移植的患者中广泛评估维生素 D。 在一组患者中，维生素 D 缺乏与急性细胞排斥反应有关。 目前尚不清楚它在移植后更关键的日子里如何发挥作用，以及它可能起到什么预测作用。

近年来，几项荟萃分析强调了实体器官移植后钙代谢和维生素 D 的相关作用，表明可能对预后产生影响。

为了强调该主题的相关性，即使在如此复杂的外科手术中，低维生素 D 也与各种类型的手术后更差的结果有关。

无数的考虑表明它在肝移植受者中的评估：

• 维生素 D 缺乏症是一个全球性的健康问题。
• 患有肝病的患者体内的维生素 D 水平要低得多
• 维生素 D 水平低的原因可能是产量低、日照不足、活动能力下降以及其他降低系统中维生素 D 可用性的因素。
• 维生素 D 具有多效性，似乎主要作用于免疫调节系统。 感染是移植后前 6 个月的主要威胁。
• 接受边际供体器官的患者数量正在增加。 在他们中的许多人中，肝功能的恢复进展缓慢。
• 一些肝脏接受者在 ICU 期间病情严重。 在这些患者中，怀疑存在严重的维生素 D 不足。
• 复杂肝移植中急性肾损伤的发生率很高。
• VITdAL-ICU 随机对照试验发现，在服用高剂量维生素 D 后，严重缺乏症的死亡率会降低。
• 维生素 D 可能会显示自己是改善代谢功能的标志物，作为甚至可能有助于结果的预后标志物，并且很容易修改。

研究主要目的

- 描述移植后前 28 天内肝移植受者维生素 D 水平的水平和​​趋势。

中学

• 探索移植后维生素 D 水平与危重情况（ICU 停留时间、严重程度评分、感染、死亡率）之间的关联。
• 探索移植后维生素 D 水平和移植前状况（维生素 D 水平和肝病严重程度）之间的关联。
• 探索移植前维生素 D 水平与结果（28 天死亡率）之间的关联。
• 探索移植物质量（边缘与标准）与移植后维生素 D 水平之间的关联。
• 探索维生素 D 水平与移植物功能之间的关联。
• 探索移植后维生素 D 水平与长期患者和移植物结果之间的关联。

主要变量终点：

在基线和 POD（术后第 1、3、7、28 天）测量的维生素 D 水平。 次要变量终点 ICU 住院时间 第 1、7 天机械通气时的 SAPS 2 和 SOFA 评分 医院住院时间 POD 28 时的死亡率 确诊的侵袭性感染 前 28 天的移植物排斥 在 POD 7 和 28 时的胆红素和 INR

数据收集和观察时间：

维生素 D 水平和代谢：

• 上市时的维生素 D（肝移植候补名单）；肝移植入院时；吊舱 1、3、7、28
• 白蛋白 POD 1、3、7、28
• 因移植入院时和 1、7、28 时的甲状旁腺素 (PTH) 安全。 维生素 D 水平将在标准临床实践中抽取的血样中进行测量。 临床活动将遵循我们研究所完善的肝移植方案。 鉴于该研究的观察性质，可能免除对患者可能造成的伤害的保险。

将征求患者同意处理个人数据。 负责此隐私同意的人将是主要调查员。

统计分析。 因为这是一项探索性研究，所有统计分析和结果都将作为探索性分析进行评估和报告。 为了描述接受肝移植的患者维生素 D 水平随时间变化的趋势，将评估均值、中位数、四分位距和标准差等描述性统计数据。 此外，还将报告均值和标准差的 95% 置信区间。 两个时间观察之间的比较将通过配对 t 检验进行评估。

此外，将应用混合模型重复测量 (MMRM) 来评估 POD 1-7-28 的维生素 D 趋势水平。

为了评估次要目标，将应用上面给出的相同方法。 特别是，对于次要目标，对于移植物质量（边缘与标准）与移植后维生素 D 水平之间的关联，将应用重复测量的逻辑分析。

将探讨数据收集部分中描述的因素或协变量之间的任何单变量关联。 此外，将应用多项 MMRM 分析，以探索维生素 D 水平与最相关变量之间的关联。

所有统计分析都将使用 SAS 9.4 完成，所有结果都将被视为统计测试的探索性结果，p 值将报告为“名义上具有统计意义”。 分析方法。 维生素 D 将使用 Bio-Rad 25-OH 维生素 D3/D2 HPLC 测定法（高效液相色谱法）进行测量。 将使用 IMMULITE® 2000 Intact PTH 通过化学发光技术测量甲状旁腺激素。

预期的好处和结果的影响。 维生素 D 缺乏症是一个全球性的健康问题。 这项研究将实际描述肝移植接受者队列中的维生素 D 状态，表明可能需要对血清维生素 D 进行常规测量的患者组。

如果新的证据证实其对危重患者有积极作用，那么严重缺乏症的高患病率可能建议稍后开始高剂量补充。