Проспективное обсервационное исследование уровня витамина D у реципиентов трансплантированной печени (D-LIVER-X)

ПРЕДПОСЫЛКИ Интерес к витамину D пережил беспрецедентное возрождение, вызванное открытием, что витамин D обладает плейотропными эффектами. Ядерный рецептор витамина D (VDR) широко представлен в различных типах клеток и органах и регулирует более 200 генов.

Связь между витамином D и критическими заболеваниями является новой, но интригующей, потому что дефицит витамина D

• имеет очень высокую распространенность в отделении интенсивной терапии
• тесно связана с избыточной заболеваемостью и смертностью
• связан с повышенной восприимчивостью к сепсису, хотя его иммуномодулирующее действие
• имеет связь с острым повреждением почек, острой дыхательной недостаточностью, продолжительностью искусственной вентиляции легких и ОРДС. Критически больные пациенты подвержены высокому риску смертности, и при стандартном лечении витамин D практически не используется.

Вполне может быть, что дефицит витамина D действительно является «невидимым соучастником заболеваемости и смертности», как предположил Пол Ли.

ВИТАМИН D У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ И/ИЛИ ЦИРРОЗОМ Дефицит витамина D чрезвычайно распространен у пациентов с хроническим заболеванием печени и/или циррозом. По-видимому, это маркер тяжести заболевания, но также и возможный фактор, влияющий на неблагоприятные исходы.

Механизмы Низкий синтез. Тяжелое заболевание печени снижает гидроксилирование витамина D и продукцию альбумина и ДАД. Но нарушение функции печени — это только одна часть головоломки. Возможные сопутствующие причины могут включать неадекватное пребывание на солнце, недостаточное потребление пищи, стероиды, связанное с желтухой ухудшение синтеза витаминов на коже и снижение всасывания витамина D, вызванное отеком кишечника, вторичным по отношению к портальной гипертензии или индуцированному холестазом нарушению солей желчных кислот.

Нарушение сигнализации. Витамин D играет роль в снижении риска хронических заболеваний. Это, скорее всего, является результатом локальной продукции 1a25(OH)2D с его аутокринным и паракринным действием на клеточную пролиферацию и дифференцировку. Эти эффекты могут также иметь значение при заболеваниях печени.

Провоспалительные сигналы в моноцитах и ​​макрофагах могут регулировать локальный метаболизм витамина D и местную продукцию α25(OH)2D. Почти 90% тканевых макрофагов находятся в печени, что свидетельствует о нарушении местной продукции витамина D при воспалении печени.

Врожденный иммунитет. Витамин D увеличивает секрецию антибактериальных белков, таких как кателицидин и бета-дефензин, способствует хемотаксису и фагоцитозу макрофагов и регулирует экспрессию некоторых TLR.

Адаптивный иммунитет. Витамин D, по-видимому, контролирует чрезмерный иммунный ответ, уменьшая экспрессию комплекса HLA класса II и модулируя Т-клетки, индуцируя дифференцировку и размножение регуляторных Т-клеток, которые секретируют IL-10 и TGF-β. Это может объяснить связь между дефицитом витамина D и аутоиммунным повреждением печени. Более того, исследования in vitro и in vivo на моделях мышей с фиброзом печени показали антифибротический эффект витамина D.

Гепатит С. Данные показали, что добавление витамина D во время лечения интерфероном и рибавирином повышало уровень устойчивого вирусного ответа. Кроме того, витамин D, по-видимому, косвенно ингибирует репликацию ВГС в гепатоцитах человека, стимулируя продукцию IFB бета.

НАЖБП. Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой клиническую картину, варьирующую от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита и цирроза печени. Возможную роль в этом играет дефицит витамина D.

Влияние трансплантации печени на статус витамина D: недостаток знаний Индивидуальные результаты после трансплантации печени сильно различаются из-за многофакторных переменных. Витамин D не был широко оценен у пациентов, перенесших трансплантацию печени. В одной группе пациентов дефицит витамина D был связан с острым клеточным отторжением. До сих пор неясно, как он действует в наиболее критические дни после трансплантации и какую прогностическую роль он может играть.

Соответствующая роль метаболизма кальция и витамина D после трансплантации паренхиматозных органов была подчеркнута несколькими метаанализами, проведенными в последние годы, что предполагает возможное влияние на прогноз.

Подчеркнем актуальность темы даже при таком сложном хирургическом вмешательстве: низкий уровень витамина D связан с худшим исходом после различных видов оперативного вмешательства.

Множество соображений предполагают его оценку у реципиентов трансплантации печени:

• Дефицит витамина D является глобальной проблемой здравоохранения.
• Пациенты, страдающие заболеваниями печени, имеют гораздо более низкий уровень витамина D.
• Причинами низкого уровня витамина D могут быть низкая выработка, малое пребывание на солнце, ограниченная подвижность и другие факторы, снижающие доступность витамина D в организме.
• Витамин D обладает плейотропным действием и, по-видимому, действует главным образом на иммуномодулирующую систему. Инфекция является основной угрозой в первые 6 месяцев после трансплантации.
• Увеличивается число пациентов, получающих маргинальные донорские органы. У многих из них восстановление функции печени протекает медленно.
• Некоторые реципиенты печени серьезно заболевают во время пребывания в отделении интенсивной терапии. У этих больных есть подозрение на тяжелую недостаточность витамина D.
• Частота острого повреждения почек очень высока при осложненной трансплантации печени.
• РКИ VITDAL-ICU выявило снижение смертности при тяжелом дефиците после приема высоких доз витамина D.
• Витамин D может проявлять себя как маркер улучшения метаболической функции, действуя как прогностический маркер, который может даже способствовать исходу и легко модифицируется.

Цели исследования

- Опишите уровень и динамику уровня витамина D у реципиентов печени в течение первых 28 дней после трансплантации.

Среднее

• Изучите связь между уровнем витамина D после трансплантации и критическими состояниями (пребывание в отделении интенсивной терапии, оценка тяжести, инфекции, смертность).
• Изучите связь между уровнем витамина D после трансплантации и состоянием до трансплантации (уровень витамина D и тяжесть заболевания печени).
• Изучите связь между уровнем витамина D до трансплантации и исходом (смертность через 28 дней).
• Изучите связь между качеством трансплантата (маргинальное и стандартное) и уровнем витамина D после трансплантации.
• Изучите связь между уровнем витамина D и функцией трансплантата.
• Изучите связь между посттрансплантационным уровнем витамина D и долгосрочными результатами для пациента и трансплантата.

Конечная точка первичной переменной:

Уровень витамина D измерялся исходно и после операции (послеоперационный день) 1, 3, 7, 28. Вторичные вариабельные конечные точки Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии SAPS 2 и оценка по шкале SOFA на 1-м и 7-м днях дня Дни ИВЛ Продолжительность пребывания в стационаре Смертность на 28-м день после родов Диагностированные инвазивные инфекции Отторжение трансплантата в первые 28 дней Билирубин и МНО на 7-м и 28-м днях дня

Сбор данных и сроки наблюдений:

Уровень витамина D и метаболизм:

• Витамин D на момент внесения в список (лист ожидания трансплантации печени); во время госпитализации для трансплантации печени; ПОД 1, 3, 7, 28
• Альбумин ПОД 1, 3, 7, 28
• Паратгормон (ПТГ) при поступлении в стационар для трансплантации и на 1, 7, 28 БЕЗОПАСНОСТИ. Уровни витамина D будут измеряться в образцах крови, взятых во время стандартной клинической практики. Клиническая деятельность будет следовать хорошо установленным протоколам трансплантации печени в нашем институте. Учитывая наблюдательный характер исследования, от страховки возможного ущерба пациенту отказываются.

У пациента будет запрошено согласие на обработку персональных данных. Лицом, ответственным за это согласие на конфиденциальность, будет главный исследователь.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ. Поскольку это предварительное исследование, весь статистический анализ и результаты будут оцениваться и сообщаться как исследовательский анализ. Чтобы описать динамику уровней витамина D во времени у пациентов, перенесших трансплантацию печени, будут оцениваться описательные статистические данные, такие как среднее значение, медиана, межквартильный диапазон и стандартное отклонение. Кроме того, будут указаны 95% доверительные интервалы для среднего значения и стандартного отклонения. Сравнение двух временных наблюдений будет оцениваться с помощью парного t-критерия.

Кроме того, будут применяться повторные измерения смешанной модели (MMRM) для оценки уровня тренда витамина D в течение POD 1-7-28.

Для оценки второстепенных целей будут применяться те же методы, что и выше. В частности, для вторичной цели, для связи между качеством трансплантата (предельное по сравнению со стандартным) и посттрансплантационным уровнем витамина D, будет применяться логистический анализ для повторных измерений.

Будет исследована любая одномерная связь между факторами или ковариатами, описанная в разделе сбора данных. Кроме того, будет применяться несколько анализов MMRM для изучения связи между уровнем витамина D и наиболее значимыми переменными.

Весь статистический анализ будет выполняться с помощью SAS 9.4, все результаты будут считаться исследовательскими для статистического тестирования, а значения p будут указаны как «номинально статистически значимые». АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ. Содержание витамина D будет измеряться с помощью ВЭЖХ Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 (высокоэффективная жидкостная хроматография). Паратгормон будет измеряться методом хемилюминесценции с использованием IMMULITE® 2000 Intact PTH.

ОЖИДАЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА И ВЛИЯНИЕ ВЫВОДОВ. Дефицит витамина D является глобальной проблемой здравоохранения. Это исследование будет фактическим описанием статуса витамина D в когорте реципиентов трансплантации печени, указывающим на возможную группу пациентов, у которых рутинное измерение витамина D в сыворотке может быть обязательным.

Высокая распространенность тяжелого дефицита может свидетельствовать о более позднем начале приема высоких доз, если новые данные подтвердят его положительный эффект у пациентов в критическом состоянии.