Vitamin D-nivåer i levertransplantasjonsmottakere Prospektiv observasjonsstudie (D-LIVER-X)

BAKGRUNN Interessen for vitamin D har sett en enestående vekkelse utløst av funnet at vitamin D har pleiotropiske effekter. Den nukleære vitamin D-reseptoren (VDR) er mye tilstede i forskjellige celletyper og organer og regulerer mer enn 200 gener.

Koblingen mellom vitamin D og kritisk sykdom er ny, men spennende, fordi vitamin D-mangel

• har en svært høy prevalens på intensivavdelingen
• er sterkt assosiert med overdreven sykelighet og dødelighet
• er assosiert med økt mottakelighet for sepsis trodde dens immunmodulerende effekter
• har en sammenheng med akutt nyreskade, akutt respirasjonssvikt, varighet av mekanisk ventilasjon og ARDS Kritisk syke pasienter har høy risiko for dødelighet og standardbehandling bruker lite eller ingen vitamin D.

Det kan godt være tilfelle at vitamin D-mangel faktisk er en "usynlig medskyldig til sykelighet og dødelighet", som foreslått av Paul Lee.

D-VITAMIN HOS PASIENTER MED KRONISK LEVERSYKDOM OG/ELLER CIRRHOSE Vitamin D-mangel er ekstremt vanlig hos pasienter med kronisk leversykdom og/eller skrumplever. Det ser ut til å være en markør for alvorlighetsgraden av sykdommen, men også en mulig medvirkende årsak til å bestemme dårlige utfall.

Mekanismer Lav syntese. Alvorlig leversykdom reduserer hydroksylering av vitamin D og produksjon av albumin og DBP. Men mangel på leverfunksjon er bare en del av puslespillet. Mulige samtidige årsaker kan inkludere utilstrekkelig soleksponering, utilstrekkelig matinntak, steroider, gulsott-relatert forringelse av vitaminsyntesen på huden og redusert vitamin D-absorpsjon forårsaket av intestinalt ødem sekundært til portal hypertensjon eller kolestase-indusert gallesaltforstyrrelse.

Signaleringsforstyrrelse. Vitamin D spiller en rolle i å redusere risikoen for kroniske sykdommer. Dette skyldes mest sannsynlig lokal produksjon av 1a25(OH)2D, med dets autokrine og parakrine virkninger i cellulær spredning og differensiering. Disse effektene kan også være relevante ved leversykdommer.

Pro-inflammatoriske signaler i monocytter og makrofager kan regulere den lokale metabolismen av vitamin D, og ​​den lokale produksjonen av α25(OH)2D. Nesten 90 % av vevsmakrofagene er i leveren, noe som tyder på at lokal produksjon av vitamin D ved leverbetennelse er svekket.

Medfødt immunitet. Vitamin D øker utskillelsen av antibakterielle proteiner som cathelicidin og beta-defensin, fremmer kjemotaksi og makrofagfagocytose, og regulerer uttrykket av flere TLR.

Adaptiv immunitet. Vitamin D ser ut til å kontrollere overdreven immunrespons ved å redusere uttrykket av klasse II HLA-kompleks, og ved å modulere T-celler, indusere differensiering og utvidelse av regulatoriske T-celler, som utskiller IL-10 og TGF-β. Dette kan forklare en sammenheng mellom vitamin D-mangel og autoimmun leverskade. Dessuten rapporterte in vitro og in vivo studier av musemodeller med leverfibrose en anti-fibrotisk effekt for vitamin D.

Hepatitt C. Data har vist at vitamin D-tilskudd under interferon og ribavirin økte nivået av vedvarende viral respons. Videre ser det ut til at vitamin D indirekte hemmer HCV-replikasjon i humane hepatocytter ved å stimulere IFB beta-produksjon.

NAFLD. Ikke-alkoholisk fettleversykdom er en klinisk enhet som strekker seg fra steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitt og cirrhose. Vitamin D-mangel har en mulig rolle i det.

Effekten av levertransplantasjon på vitamin D-status: mangel på kunnskap Individuelle utfall etter levertransplantasjon varierer mye på grunn av multifaktorielle variabler. Vitamin D har ikke blitt grundig evaluert hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon. Hos en kohort av pasienter var vitamin D-mangel assosiert med akutt cellulær avvisning. Det er fortsatt uklart hvordan det virker i de mer kritiske dagene etter transplantasjon, og hvilken prediktiv rolle det kan spille.

Den relevante rollen til kalsiummetabolisme og vitamin D etter solid organtransplantasjon har blitt fremhevet av flere metaanalyser de siste årene, noe som tyder på en mulig innvirkning på prognose.

For å understreke relevansen av emnet selv i en så kompleks kirurgisk prosedyre, er lavt vitamin D assosiert med et dårligere resultat etter ulike typer operasjoner.

Utallige hensyn antyder evalueringen hos levertransplantasjonsmottakere:

• Vitamin D-mangel er et globalt helseproblem.
• Pasienter med leversykdom har mye lavere nivåer av vitamin D
• Årsaker til lave nivåer av vitamin D kan være lav produksjon, lav soleksponering, redusert mobilitet og andre faktorer som reduserer tilgjengeligheten av vitamin D i systemet.
• Vitamin D har pleiotropiske effekter, og ser ut til å virke hovedsakelig på det immunmodulerende systemet. Infeksjon er den største trusselen de første 6 månedene etter transplantasjon.
• Antallet pasienter som mottar marginale donororganer øker. I mange av dem går utvinningen av leverfunksjonen sakte.
• Noen levermottakere blir alvorlig syke under intensivoppholdet. Hos disse pasientene er det mistanke om alvorlig vitamin D-mangel.
• Forekomsten av akutt nyreskade er svært høy ved komplisert levertransplantasjon.
• VITdAL-ICU RCT fant redusert dødelighet ved alvorlig mangel etter høye doser vitamin D.
• Vitamin D kan avsløre seg selv som en markør for å forbedre metabolsk funksjon, fungere som en prognostisk markør som til og med kan bidra til utfallet, og er lett å modifisere.

Mål med studiet Rektor

- Beskriv nivået og trenden for vitamin D-nivåer hos levertransplantasjonsmottakere i løpet av de første 28 dagene etter transplantasjonen.

Sekundær

• Utforsk sammenhengen mellom vitamin D-nivå etter transplantasjon og kritiske tilstander (ICU-opphold, alvorlighetsgrad, infeksjoner, dødelighet).
• Utforsk sammenhengen mellom vitamin D-nivå etter transplantasjon og tilstander før transplantasjon (vitamin D-nivå og alvorlighetsgrad av leversykdom).
• Utforsk sammenhengen mellom vitamin D-nivå før transplantasjon og utfall (dødelighet etter 28 dager).
• Utforsk sammenhengen mellom kvaliteten på graft (marginal vs. standard) på vitamin D-nivå etter transplantasjon.
• Utforsk sammenhengen mellom vitamin D-nivå og graftfunksjon.
• Utforsk sammenhengen mellom vitamin D-nivå etter transplantasjon og langtidspasient- og graftutfall.

Primært variabel endepunkt:

Vitamin D-nivå målt ved baseline, og POD (postoperativ dag) 1, 3, 7, 28. Sekundære variable endepunkter ICU liggetid SAPS 2 og SOFA score ved POD 1, 7 dager med mekanisk ventilasjon Sykehus liggetid Dødelighet ved POD 28 Diagnostiserte invasive infeksjoner Graftavstøtning de første 28 dagene Bilirubin og INR ved POD 7 og 28

Datainnsamling og tidspunkt for observasjonene:

Vitamin D-nivå og metabolisme:

• Vitamin D på tidspunktet for oppføring (venteliste for levertransplantasjon); på tidspunktet for sykehusinnleggelse for levertransplantasjon; POD 1, 3, 7, 28
• Albumin POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) ved sykehusinnleggelse for transplantasjon, og 1, 7, 28 SIKKERHET. Vitamin D-nivåer vil bli målt i blodprøver tatt under standard klinisk praksis. Klinisk aktivitet vil følge godt etablerte protokoller for levertransplantasjoner ved vårt institutt. Gitt studiens observasjonskarakter fravikes forsikring for mulig pasientskade.

Pasienten vil bli bedt om samtykke til behandling av personopplysninger. Personen som er ansvarlig for dette personvernsamtykket vil være hovedetterforsker.

STATISTISK ANALYSE. Fordi dette er en eksplorativ studie, vil alle statistiske analyser og resultater bli vurdert og rapportert som eksplorativ analyse. For å beskrive trenden over tid av vitamin D-nivåene hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon, vil beskrivende statistikk som gjennomsnitt, median, interkvartilområde og standardavvik bli evaluert. I tillegg vil 95 % konfidensintervaller for gjennomsnitt og standardavvik rapporteres. Sammenligninger mellom to tidsmessige observasjoner vil bli vurdert med paret t-test.

I tillegg vil mixed model repeated measurements (MMRM) bli brukt for å vurdere vitamin D-trendnivået over PODs 1-7-28.

For å vurdere de sekundære målene vil de samme metodene som er gitt ovenfor bli brukt. Spesielt for det sekundære målet, for assosiasjonen mellom kvaliteten på graft (marginal vs. standard) på vitamin D-nivå etter transplantasjon, vil en logistisk analyse for gjentatte tiltak bli brukt.

Enhver univariat assosiasjon mellom faktorer eller kovariater, beskrevet i datainnsamlingsdelen, vil bli utforsket. I tillegg vil flere MMRM-analyser brukes for å utforske sammenhengen mellom vitamin D-nivå og de mest relevante variablene.

Alle statistiske analyser vil bli gjort med SAS 9.4, alle resultater vil bli vurdert som utforskende for statistisk testing, og p-verdier vil bli rapportert som "nominelt statistisk signifikante." ANALYTISKE METODER. Vitamin D vil bli målt med Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC-analyse (High Performance Liquid Chromatography). Parathormon vil bli målt med en kjemiluminescensteknikk ved bruk av IMMULITE® 2000 Intact PTH.

FORVENTEDE FORDELER OG VIRKNING AV FUNN. Vitamin D-mangel er et globalt helseproblem. Denne studien vil være en faktisk beskrivelse av vitamin D-status i en kohort av mottakere av levertransplantasjon, og indikerer en mulig gruppe pasienter der rutinemessig måling av serum-vitamin D kan være obligatorisk.

En høy forekomst av alvorlig mangel kan tyde på å starte senere høydosetilskudd dersom nye bevis bekrefter dens positive effekt hos kritisk syke pasienter.