肝移植レシピエントにおけるビタミンDレベルの前向き観察研究 (D-LIVER-X)

背景 ビタミン D には多面発現作用があるという発見をきっかけに、ビタミン D への関心が前例のないほど復活しています。 核内ビタミン D 受容体 (VDR) は、さまざまな種類の細胞や臓器に広く存在し、200 以上の遺伝子を制御します。

ビタミン D と重篤な病気との関係は新しいものですが、興味深いものです。

• ICUでの有病率が非常に高い
• 過剰な罹患率と死亡率と強く関連している
• 敗血症への感受性の増加と関連しており、免疫調節効果があると考えられています
• 急性腎障害、急性呼吸不全、人工呼吸器の使用期間、およびARDSと関係がある 重症患者は死亡リスクが高く、標準治療ではビタミンDがほとんどまたはまったく使用されない。

ポール・リーが提唱したように、ビタミンD欠乏症は確かに「罹患率と死亡率の目に見えない共犯者」である可能性は十分にあります。

慢性肝疾患および/または肝硬変患者におけるビタミン D 慢性肝疾患および/または肝硬変の患者では、ビタミン D 欠乏症が非常に一般的です。 これは病気の重症度のマーカーであるようですが、不良転帰を決定する要因となる可能性もあります。

メカニズム 低合成。 重度の肝疾患では、ビタミン D の水酸化、アルブミンと DBP の生成が減少します。 しかし、肝機能の欠如はパズルの 1 ピースにすぎません。 考えられる付随的な原因には、不十分な日光への曝露、不十分な食物摂取、ステロイド、黄疸に関連した皮膚でのビタミン合成の低下、門脈圧亢進症または胆汁うっ滞による胆汁酸塩破壊に続発する腸浮腫によって引き起こされるビタミン D 吸収の減少などが含まれる可能性があります。

信号の混乱。 ビタミンDは慢性疾患のリスクを軽減する役割を果たします。 これはおそらく、細胞の増殖と分化における自己分泌作用と傍分泌作用を伴う 1a25(OH)2D の局所産生に起因するものと考えられます。 これらの影響は肝臓疾患にも関係している可能性があります。

単球およびマクロファージの炎症誘発性シグナルは、ビタミン D の局所代謝と α25(OH)2D の局所産生を調節している可能性があります。 組織マクロファージのほぼ 90% が肝臓に存在しており、肝臓炎症におけるビタミン D の局所産生が損なわれていることを示唆しています。

先天性免疫。 ビタミン D は、カテリシジンやベータ ディフェンシンなどの抗菌タンパク質の分泌を増加させ、走化性とマクロファージの貪食を促進し、いくつかの TLR の発現を制御します。

適応免疫。 ビタミン D は、クラス II HLA 複合体の発現を減少させ、T 細胞を調節して IL-10 と TGF-β を分泌する制御性 T 細胞の分化と増殖を誘導することにより、過剰な免疫反応を制御すると考えられます。 これは、ビタミン D 欠乏症と自己免疫性肝障害との関連性を説明できる可能性があります。 さらに、肝線維症のマウスモデルの in vitro および in vivo 研究では、ビタミン D の抗線維化効果が報告されました。

C型肝炎。データによると、インターフェロンとリバビリン中にビタミンDを補給すると、持続的なウイルス反応のレベルが増加することが示されています。 さらに、ビタミン D は、IFB ベータ産生を刺激することにより、ヒト肝細胞における HCV 複製を間接的に阻害すると考えられます。

NAFLD。 非アルコール性脂肪肝疾患は、脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎および肝硬変に至る臨床実体です。 ビタミンD欠乏症がそれに関与している可能性があります。

肝移植がビタミン D 状態に及ぼす影響: 知識不足 肝移植後の個人の転帰は、多因子変数により大きく異なります。 肝移植を受ける患者におけるビタミン D の評価はあまり行われていません。 ある患者コホートでは、ビタミンD欠乏症が急性細胞拒絶反応と関連していた。 移植後のより重要な時期にそれがどのように作用するか、またそれがどのような予測的役割を果たす可能性があるかはまだ不明です。

固形臓器移植後のカルシウム代謝とビタミンDの関連する役割は、近年のいくつかのメタ分析によって強調されており、予後に影響を与える可能性が示唆されています。

このような複雑な外科手術においてさえ、このトピックの関連性を強調しておくと、ビタミン D が不足すると、さまざまな種類の手術後の結果が悪化します。

肝移植レシピエントにおける肝移植の評価を示唆する無数の考慮事項:

• ビタミンD欠乏症は世界的な健康問題です。
• 肝疾患に罹患している患者のビタミンDレベルははるかに低い
• ビタミン D レベルが低下する原因としては、生産量の低下、日光への曝露量の少なさ、運動性の低下、および体内のビタミン D の利用可能性を低下させるその他の要因が考えられます。
• ビタミン D には多面的な効果があり、主に免疫調節システムに作用すると考えられています。 移植後最初の 6 か月間の主な脅威は感染症です。
• 限界ドナー臓器の移植を受ける患者の数は増加しています。 それらの多くは肝機能の回復がゆっくりと進みます。
• 肝臓レシピエントの中には、ICU 滞在中に重篤な症状に陥る人もいます。 これらの患者には重度のビタミンD欠乏症の疑いがあります。
• 複雑な肝移植では、急性腎障害の発生率が非常に高くなります。
• VITdAL-ICU RCT では、高用量のビタミン D を投与した後、重度の欠乏症では死亡率が低下することがわかりました。
• ビタミン D は、代謝機能の改善のマーカーとして機能し、結果に寄与する可能性さえある予後マーカーとして機能し、簡単に変更できる可能性があります。

研究の目的 校長

- 肝移植後最初の 28 日間の肝移植レシピエントのビタミン D レベルのレベルと傾向を説明します。

二次

• 移植後のビタミン D レベルと重篤な状態 (ICU 滞在、重症度スコア、感染症、死亡率) との関連性を調べます。
• 移植後と移植前の状態（ビタミン D レベルと肝疾患の重症度）のビタミン D レベルの関連性を調べます。
• 移植前のビタミン D レベルと転帰 (28 日後の死亡率) との関連を調べます。
• 移植後のビタミン D レベルと移植片の品質 (限界値と標準値) との関連性を調べます。
• ビタミン D レベルと移植片機能との関連性を調べます。
• 移植後のビタミン D レベルと長期的な患者および移植片の転帰との関連を調べます。

プライマリ変数のエンドポイント:

ベースラインおよびPOD（術後）1、3、7、28時に測定されたビタミンDレベル。 二次変数エンドポイント ICU 滞在期間 POD 1、7 での SAPS 2 および SOFA スコア 人工呼吸器使用日数 POD 28 での死亡率 POD 28 での死亡率 診断された浸潤性感染症 最初の 28 日間の移植片拒絶反応 POD 7 および 28 でのビリルビンおよび INR

データ収集と観測のタイミング:

ビタミンDレベルと代謝:

• 上場時のビタミンD（肝移植の待機リスト）。肝移植のための入院時。ポッド 1、3、7、28
• アルブミン POD 1、3、7、28
• 移植のための入院時および 1、7、28 安全性に関するパラソルモン (PTH)。 ビタミン D レベルは、標準的な臨床診療中に採取された血液サンプルで測定されます。 臨床活動は、当研究所で確立された肝移植プロトコルに従って行われます。 研究の観察的な性質を考慮して、起こり得る患者の損害に対する保険は免除されます。

患者様には個人情報の取り扱いについて同意をいただきます。 このプライバシーに関する同意の責任者は、主任研究者となります。

統計分析。 これは探索的研究であるため、すべての統計分析と結果は探索的分析として評価され、報告されます。 肝移植を受ける患者のビタミン D レベルの経時的傾向を記述するために、平均、中央値、四分位範囲、標準偏差などの記述統計が評価されます。 さらに、平均値と標準偏差の 95% 信頼区間が報告されます。 2 つの時間的観察間の比較は、対応のある t 検定で評価されます。

さらに、POD 1 ～ 7 ～ 28 にわたるビタミン D 傾向レベルを評価するために、混合モデル反復測定 (MMRM) が適用されます。

二次的な目的を評価するために、上記と同じ方法が適用されます。 特に、第二の目的である移植後のビタミン D レベルと移植片の品質 (限界値と標準値) との関連性については、反復測定のロジスティック分析が適用されます。

データ収集セクションで説明されている、因子または共変量間の単変量関連が調査されます。 さらに、ビタミン D レベルと最も関連性の高い変数との関連性を調査するために、複数の MMRM 分析が適用されます。

すべての統計分析はSAS 9.4で行われ、すべての結果は統計テストの探索的とみなされ、p値は「名目上統計的に有意」として報告されます。 分析手順。 ビタミン D は、Bio-Rad 25-OH ビタミン D3/D2 HPLC アッセイ (高速液体クロマトグラフィー) で測定されます。 パラソルモンは、IMMULITE® 2000 Intact PTH を使用した化学発光技術で測定されます。

予想される利点と調査結果の影響。 ビタミンD欠乏症は世界的な健康問題です。 この研究は、肝移植レシピエントのコホートにおけるビタミン D 状態の実際の説明であり、血清ビタミン D の定期的な測定が必須となる可能性のある患者グループを示しています。

重度の欠乏症の有病率が高いということは、重症患者に対するそのプラスの効果が新たな証拠によって確認された場合、高用量のサプリメントの投与を遅らせて開始することを示唆する可能性があります。