Poziomy witaminy D u biorców przeszczepu wątroby Prospektywne badanie obserwacyjne (D-LIVER-X)

TŁO Zainteresowanie witaminą D nastąpiło bezprecedensowe odrodzenie wywołane odkryciem, że witamina D ma działanie plejotropowe. Jądrowy receptor witaminy D (VDR) jest szeroko obecny w różnych typach komórek i narządach i reguluje ponad 200 genów.

Związek między witaminą D a krytyczną chorobą jest nowy, ale intrygujący, ponieważ niedobór witaminy D

• ma bardzo wysoką częstość występowania na OIT
• jest silnie powiązany z nadmierną chorobowością i śmiertelnością
• wiąże się ze zwiększoną podatnością na posocznicę, ponieważ ma działanie immunomodulujące
• ma związek z ostrym uszkodzeniem nerek, ostrą niewydolnością oddechową, czasem trwania wentylacji mechanicznej i ARDS Pacjenci w stanie krytycznym są narażeni na wysokie ryzyko zgonu, a standardowa opieka wymaga stosowania niewielkiej ilości witaminy D lub jej braku.

Równie dobrze może być tak, że niedobór witaminy D jest rzeczywiście „niewidzialnym wspólnikiem zachorowalności i śmiertelności”, zgodnie z propozycją Paula Lee.

WITAMINA D U PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ CHOROBĄ WĄTROBY I/LUB MARSKOŚCIĄ Niedobór witaminy D jest niezwykle powszechny u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i/lub marskością wątroby. Wydaje się, że jest to wskaźnik ciężkości choroby, ale także możliwy czynnik przyczyniający się do określania złych wyników.

Mechanizmy Niska synteza. Ciężka choroba wątroby zmniejsza hydroksylację witaminy D oraz produkcję albumin i DBP. Ale brak funkcji wątroby to tylko jeden element układanki. Możliwe współistniejące przyczyny mogą obejmować niewystarczającą ekspozycję na słońce, niewystarczające spożycie pokarmu, sterydy, związane z żółtaczką pogorszenie syntezy witamin na skórze i zmniejszone wchłanianie witaminy D spowodowane obrzękiem jelit wtórnym do nadciśnienia wrotnego lub zaburzeniami soli żółciowych wywołanymi cholestazą.

Zakłócenie sygnalizacji. Witamina D odgrywa rolę w zmniejszaniu ryzyka chorób przewlekłych. Najprawdopodobniej wynika to z lokalnej produkcji 1a25(OH)2D, z jego autokrynnymi i parakrynnymi działaniami w proliferacji i różnicowaniu komórek. Efekty te mogą być również istotne w chorobach wątroby.

Sygnały prozapalne w monocytach i makrofagach mogą regulować lokalny metabolizm witaminy D i lokalną produkcję α25(OH)2D. Prawie 90% makrofagów tkankowych znajduje się w wątrobie, co sugeruje, że lokalna produkcja witaminy D w zapaleniu wątroby jest upośledzona.

Odporność wrodzona. Witamina D zwiększa wydzielanie białek przeciwbakteryjnych, takich jak katelicydyna i beta-defensyna, promuje chemotaksję i fagocytozę makrofagów oraz reguluje ekspresję kilku receptorów TLR.

Odporność adaptacyjna. Wydaje się, że witamina D kontroluje nadmierną odpowiedź immunologiczną, zmniejszając ekspresję kompleksu HLA klasy II oraz modulując limfocyty T, indukując różnicowanie i ekspansję regulatorowych limfocytów T, które wydzielają IL-10 i TGF-β. To może wyjaśniać związek między niedoborem witaminy D a autoimmunologicznym uszkodzeniem wątroby. Ponadto badania in vitro i in vivo na modelach myszy ze zwłóknieniem wątroby wykazały przeciwzwłóknieniowe działanie witaminy D.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Dane wykazały, że suplementacja witaminy D podczas leczenia interferonem i rybawiryną zwiększała poziom trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto wydaje się, że witamina D pośrednio hamuje replikację HCV w ludzkich hepatocytach poprzez stymulację produkcji IFB beta.

NAFLD. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest jednostką kliniczną obejmującą zakres od stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i marskości wątroby. Niedobór witaminy D ma w tym możliwą rolę.

Wpływ przeszczepu wątroby na poziom witaminy D: brak wiedzy Indywidualne wyniki po przeszczepie wątroby różnią się znacznie ze względu na zmienne wieloczynnikowe. Witamina D nie była dokładnie oceniana u pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby. W jednej kohorcie pacjentów niedobór witaminy D był związany z ostrym odrzuceniem komórkowym. Nadal nie jest jasne, jak działa w bardziej krytycznych dniach po przeszczepie i jaką rolę predykcyjną może odgrywać.

Istotna rola metabolizmu wapnia i witaminy D po przeszczepieniu narządów miąższowych została podkreślona w kilku metaanalizach przeprowadzonych w ostatnich latach, co sugeruje możliwy wpływ na rokowanie.

Dla podkreślenia aktualności tematu nawet przy tak złożonej procedurze chirurgicznej, niski poziom witaminy D wiąże się z gorszym wynikiem po różnego rodzaju operacjach.

Niezliczone względy sugerują jego ocenę u biorców przeszczepu wątroby:

• Niedobór witaminy D jest globalnym problemem zdrowotnym.
• Pacjenci z chorobami wątroby mają znacznie niższy poziom witaminy D
• Przyczyną niskiego poziomu witaminy D może być niska produkcja, mała ekspozycja na słońce, ograniczona mobilność i inne czynniki zmniejszające dostępność witaminy D w ustroju.
• Witamina D ma działanie plejotropowe i wydaje się działać głównie na układ immunomodulujący. Zakażenie jest głównym zagrożeniem w pierwszych 6 miesiącach po transplantacji.
• Wzrasta liczba pacjentów otrzymujących narządy od dawców brzeżnych. U wielu z nich powrót funkcji wątroby przebiega powoli.
• Niektórzy biorcy wątroby ciężko chorują podczas pobytu na OIT. U tych pacjentów istnieje podejrzenie ciężkiego niedoboru witaminy D.
• Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek jest bardzo wysoka w przypadku powikłanych przeszczepów wątroby.
• Badanie VITdAL-ICU RCT wykazało zmniejszoną śmiertelność w przypadku ciężkiego niedoboru po podaniu dużych dawek witaminy D.
• Witamina D może ujawnić się jako marker poprawy funkcji metabolicznych, działając jako marker prognostyczny, który może nawet przyczynić się do wyniku i jest łatwo modyfikowalny.

Cele studiów Kierownik

- Opisać poziom i trend poziomu witaminy D u biorców przeszczepu wątroby w ciągu pierwszych 28 dni po przeszczepie.

Wtórny

• Zbadaj związek między poziomem witaminy D po przeszczepie a stanami krytycznymi (pobyt na OIOM-ie, stopień ciężkości, infekcje, śmiertelność).
• Zbadaj związek między poziomem witaminy D po przeszczepie i przed przeszczepem (poziom witaminy D i ciężkość choroby wątroby).
• Zbadaj związek między poziomem witaminy D przed przeszczepem a wynikiem (śmiertelność po 28 dniach).
• Zbadaj związek między jakością przeszczepu (marginalna vs. standardowa) a poziomem witaminy D po przeszczepie.
• Zbadaj związek między poziomem witaminy D a funkcją przeszczepu.
• Zbadaj związek między poziomem witaminy D po przeszczepie a długoterminowymi wynikami pacjenta i przeszczepu.

Główny punkt końcowy zmiennej:

Poziom witaminy D mierzony na początku badania i POD (dzień pooperacyjny) 1, 3, 7, 28. Drugorzędowe zmienne punkty końcowe Długość pobytu na OIT Wynik SAPS 2 i SOFA w POD 1, 7 Dni wentylacji mechanicznej Długość pobytu w szpitalu Śmiertelność w POD 28 Rozpoznane infekcje inwazyjne Odrzucenie przeszczepu w ciągu pierwszych 28 dni Bilirubina i INR w POD 7 i 28

Gromadzenie danych i czas obserwacji:

Poziom i metabolizm witaminy D:

• Witamina D w momencie umieszczania na liście (lista oczekujących na przeszczep wątroby); w momencie przyjęcia do szpitala w celu przeszczepienia wątroby; POD 1, 3, 7, 28
• Albumina POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) w momencie przyjęcia do szpitala w celu przeszczepienia oraz w dniach 1, 7, 28 BEZPIECZEŃSTWO. Poziomy witaminy D będą mierzone w próbkach krwi pobranych podczas standardowej praktyki klinicznej. Działalność kliniczna będzie zgodna z dobrze ustalonymi protokołami przeszczepów wątroby w naszym instytucie. Biorąc pod uwagę obserwacyjny charakter badania, ubezpieczenie od ewentualnych szkód poniesionych przez pacjenta jest uchylone.

Pacjent zostanie poproszony o wyrażenie zgody na przetwarzanie danych osobowych. Osobą odpowiedzialną za tę zgodę na ochronę prywatności będzie główny badacz.

ANALIZA STATYSTYCZNA. Ponieważ jest to badanie eksploracyjne, wszystkie analizy statystyczne i wyniki zostaną ocenione i przedstawione jako analiza eksploracyjna. W celu opisania trendu w czasie poziomów witaminy D u pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby, zostaną ocenione statystyki opisowe, takie jak średnia, mediana, rozstęp międzykwartylowy i odchylenie standardowe. Ponadto zostaną zgłoszone 95% przedziały ufności dla średniej i odchylenia standardowego. Porównania między dwiema obserwacjami czasowymi zostaną ocenione za pomocą sparowanego testu t.

Ponadto zastosowane zostaną powtarzane pomiary modelu mieszanego (MMRM) w celu oceny trendu poziomu witaminy D w POD 1-7-28.

Do oceny celów drugorzędnych zastosowane zostaną te same metody, które zostały podane powyżej. W szczególności, dla celu drugorzędnego, dla związku między jakością przeszczepu (marginalna vs. standardowa) a poziomem witaminy D po przeszczepie, zostanie zastosowana analiza logistyczna dla powtarzanych pomiarów.

Zbadane zostaną wszelkie jednowymiarowe powiązania między czynnikami lub współzmiennymi, opisane w sekcji dotyczącej gromadzenia danych. Ponadto zastosowane zostaną liczne analizy MMRM w celu zbadania związku między poziomem witaminy D a najbardziej istotnymi zmiennymi.

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS 9.4, wszystkie wyniki zostaną uznane za eksploracyjne do testów statystycznych, a wartości p zostaną zgłoszone jako „nominalnie istotne statystycznie”. METODY ANALITYCZNE. Poziom witaminy D będzie mierzony za pomocą testu Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa). Parathormon będzie mierzony techniką chemiluminescencyjną przy użyciu IMMULITE® 2000 Intact PTH.

PRZEWIDYWANE KORZYŚCI I WPŁYW USTALEŃ. Niedobór witaminy D jest globalnym problemem zdrowotnym. Badanie to byłoby rzeczywistym opisem statusu witaminy D w kohorcie biorców przeszczepu wątroby, wskazując możliwą grupę pacjentów, u których rutynowe oznaczanie witaminy D w surowicy może być obowiązkowe.

Wysoka częstość występowania poważnych niedoborów może sugerować późniejsze rozpoczęcie suplementacji wysokimi dawkami, jeśli nowe dowody potwierdzą jej pozytywne działanie u pacjentów w stanie krytycznym.