Hladiny vitaminu D u příjemců transplantace jater Prospektivní observační studie (D-LIVER-X)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Zájem o vitamín D zaznamenal nebývalé oživení vyvolané zjištěním, že vitamín D má pleiotropní účinky. Jaderný receptor vitamínu D (VDR) je široce přítomen v různých typech buněk a orgánech a reguluje více než 200 genů.

Souvislost mezi vitamínem D a kritickým onemocněním je nová, ale zajímavá, protože nedostatek vitamínu D

• má velmi vysokou prevalenci na JIP
• je silně spojena s nadměrnou morbiditou a mortalitou
• je spojen se zvýšenou náchylností k sepsi vzhledem k jeho imunomodulačním účinkům
• má souvislost s akutním poškozením ledvin, akutním respiračním selháním, délkou mechanické ventilace a ARDS Kriticky nemocní pacienti jsou vystaveni vysokému riziku úmrtnosti a standardní péče používá málo nebo žádný vitamin D.

Může se klidně stát, že nedostatek vitaminu D je skutečně „neviditelným spoluviníkem nemocnosti a úmrtnosti“, jak navrhuje Paul Lee.

VITAMIN D U PACIENTŮ S CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM JATER A/NEBO CIRHÓZOU Nedostatek vitaminu D je extrémně častý u pacientů s chronickým onemocněním jater a/nebo cirhózou. Zdá se, že je to ukazatel závažnosti onemocnění, ale také možný faktor přispívající k určování špatných výsledků.

Mechanismy Nízká syntéza. Závažné onemocnění jater snižuje hydroxylaci vitaminu D a produkci albuminu a DBP. Nedostatečná funkce jater je však jen jedním kouskem skládačky. Možné doprovodné příčiny mohou zahrnovat nedostatečné vystavování se slunci, nedostatečný příjem potravy, steroidy, zhoršení syntézy vitamínů na kůži související se žloutenkou a snížené vstřebávání vitamínu D způsobené střevním edémem sekundárním k portální hypertenzi nebo narušení žlučových solí vyvolané cholestázou.

Porucha signalizace. Vitamin D hraje roli při snižování rizika chronických onemocnění. To s největší pravděpodobností vyplývá z lokální produkce 1a25(OH)2D s jeho autokrinním a parakrinním působením na buněčnou proliferaci a diferenciaci. Tyto účinky mohou být relevantní také u onemocnění jater.

Prozánětlivé signály v monocytech a makrofázích mohou regulovat lokální metabolismus vitaminu D a lokální produkci α25(OH)2D. Téměř 90 % tkáňových makrofágů je v játrech, což naznačuje, že lokální produkce vitaminu D při zánětu jater je narušena.

Imunita. Vitamin D zvyšuje sekreci antibakteriálních proteinů, jako je katelicidin a beta-defensin, podporuje chemotaxi a fagocytózu makrofágů a reguluje expresi několika TLR.

Adaptivní imunita. Zdá se, že vitamin D kontroluje nadměrnou imunitní odpověď snížením exprese komplexu HLA II. třídy a modulací T buněk, indukcí diferenciace a expanze regulačních T buněk, které vylučují IL-10 a TGF-β. To by mohlo vysvětlit souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a autoimunitním poškozením jater. Navíc studie in vitro a in vivo na myších modelech s jaterní fibrózou zaznamenaly antifibrotický účinek vitaminu D.

Hepatitida C. Údaje ukázaly, že suplementace vitaminu D během interferonu a ribavirinu zvýšila úroveň setrvalé virové odpovědi. Kromě toho se zdá, že vitamin D nepřímo inhibuje replikaci HCV v lidských hepatocytech stimulací produkce IFB beta.

NAFLD. Nealkoholické ztučnění jater je klinická jednotka od steatózy po nealkoholickou steatohepatitidu a cirhózu. Nedostatek vitaminu D v tom má možnou roli.

Vliv transplantace jater na stav vitaminu D: nedostatek znalostí Individuální výsledky po transplantaci jater se značně liší v důsledku multifaktorových proměnných. Vitamin D nebyl rozsáhle hodnocen u pacientů po transplantaci jater. U jedné kohorty pacientů byl nedostatek vitaminu D spojen s akutní buněčnou rejekcí. Stále není jasné, jak působí v kritičtějších dnech po transplantaci a jakou prediktivní roli může hrát.

Významná úloha metabolismu vápníku a vitaminu D po transplantaci solidních orgánů byla v posledních letech zdůrazněna několika metaanalýzami, které naznačují možný dopad na prognózu.

Abychom zdůraznili aktuálnost tématu i u takto složitého chirurgického výkonu, nízký obsah vitaminu D je spojen s horším výsledkem po různých typech operací.

Nespočet úvah naznačuje jeho hodnocení u příjemců transplantace jater:

• Nedostatek vitaminu D je celosvětovým zdravotním problémem.
• Pacienti s onemocněním jater mají mnohem nižší hladiny vitaminu D
• Příčiny nízkých hladin vitaminu D mohou být nízká produkce, nízké vystavení slunci, snížená pohyblivost a další faktory snižující dostupnost vitaminu D v systému.
• Vitamin D má pleiotropní účinky a zdá se, že působí hlavně na imunomodulační systém. Infekce je hlavní hrozbou v prvních 6 měsících po transplantaci.
• Počet pacientů, kteří dostávají orgány od marginálních dárců, se zvyšuje. U mnoha z nich probíhá obnova jaterních funkcí pomalu.
• Někteří příjemci jater během pobytu na JIP vážně onemocní. U těchto pacientů existuje podezření na těžkou insuficienci vitaminu D.
• Incidence akutního poškození ledvin je u komplikované transplantace jater velmi vysoká.
• VITdAL-ICU RCT zjistila sníženou úmrtnost u těžkého deficitu po vysokých dávkách vitaminu D.
• Vitamin D se může projevit jako marker zlepšení metabolických funkcí, působí jako prognostický marker, který může dokonce přispět k výsledku a je snadno modifikovatelný.

Cíle studia Ředitel

- Popište hladinu a trend hladin vitaminu D u příjemců transplantace jater během prvních 28 dnů po transplantaci.

Sekundární

• Prozkoumejte souvislost mezi hladinou vitaminu D po transplantaci a kritickými stavy (pobyt na JIP, skóre závažnosti, infekce, mortalita).
• Prozkoumejte souvislost mezi hladinou vitaminu D po transplantaci a stavy před transplantací (hladina vitaminu D a závažnost onemocnění jater).
• Prozkoumejte souvislost mezi předtransplantační hladinou vitaminu D a výsledkem (úmrtnost po 28 dnech).
• Prozkoumejte souvislost mezi kvalitou štěpu (mezní vs. standardní) na potransplantační hladině vitaminu D.
• Prozkoumejte souvislost mezi hladinou vitaminu D a funkcí štěpu.
• Prozkoumejte souvislost mezi potransplantační hladinou vitaminu D a dlouhodobými výsledky pacienta a štěpu.

Koncový bod primární proměnné:

Hladina vitaminu D měřená na začátku a POD (pooperační den) 1, 3, 7, 28. Sekundární proměnné koncové body Délka pobytu na JIP SAPS 2 a SOFA skóre v POD 1, 7 Dnů mechanické ventilace Délka pobytu v nemocnici Mortalita v POD 28 Diagnostikované invazivní infekce Rejekce štěpu v prvních 28 dnech Bilirubin a INR v POD 7 a 28

Sběr dat a načasování pozorování:

Hladina vitaminu D a metabolismus:

• vitamín D v době zařazení na seznam (čekací listina na transplantaci jater); v době přijetí do nemocnice k transplantaci jater; POD 1, 3, 7, 28
• Albumin POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) v době přijetí do nemocnice k transplantaci a 1., 7., 28. BEZPEČNOST. Hladiny vitaminu D budou měřeny ve vzorcích krve odebraných během standardní klinické praxe. Klinická činnost se bude řídit dobře zavedenými protokoly pro transplantace jater v našem ústavu. Vzhledem k observační povaze studie odpadá pojištění pro případ možného poškození pacienta.

Pacient bude požádán o souhlas se zpracováním osobních údajů. Osoba odpovědná za tento souhlas s ochranou osobních údajů bude hlavním výzkumným pracovníkem.

STATISTICKÁ ANALÝZA. Protože se jedná o průzkumnou studii, všechny statistické analýzy a výsledky budou vyhodnoceny a uvedeny jako průzkumná analýza. Aby bylo možné popsat časový trend hladin vitaminu D u pacientů podstupujících transplantaci jater, budou vyhodnoceny deskriptivní statistiky, jako je průměr, medián, mezikvartilní rozmezí a standardní odchylka. Kromě toho budou uvedeny 95% intervaly spolehlivosti pro průměr a standardní odchylku. Srovnání mezi dvěma časovými pozorováními bude hodnoceno párovým t-testem.

Kromě toho budou aplikována smíšená modelová opakovaná měření (MMRM) za účelem posouzení trendové hladiny vitaminu D v POD 1-7-28.

K posouzení sekundárních cílů budou použity stejné metody uvedené výše. Zejména pro sekundární cíl, pro souvislost mezi kvalitou štěpu (mezní vs. standardní) na úrovni potransplantačního vitaminu D, bude aplikována logistická analýza pro opakovaná měření.

Bude prozkoumána jakákoli jednorozměrná asociace mezi faktory nebo kovariáty, popsaná v sekci sběru dat. Kromě toho bude použito více analýz MMRM, aby se prozkoumala souvislost mezi hladinou vitaminu D a nejdůležitějšími proměnnými.

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS 9.4, všechny výsledky budou považovány za průzkumné pro statistické testování a p-hodnoty budou hlášeny jako "nominálně statisticky významné." ANALYTICKÉ METODY. Vitamin D bude měřen pomocí Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC stanovení (High Performance Liquid Chromatography). Parathormon bude měřen chemiluminiscenční technikou za použití IMMULITE® 2000 Intact PTH.

OČEKÁVANÉ PŘÍNOSY A DOPAD ZJIŠTĚNÍ. Nedostatek vitaminu D je celosvětovým zdravotním problémem. Tato studie by byla skutečným popisem stavu vitaminu D u kohorty příjemců transplantace jater, což naznačuje možnou skupinu pacientů, u kterých může být povinné rutinní měření vitaminu D v séru.

Vysoká prevalence těžkého deficitu může naznačovat zahájení pozdější suplementace vysokými dávkami, pokud nové důkazy potvrdí jeho pozitivní účinek u kriticky nemocných pacientů.