Vitamin D-niveauer i levertransplantationsmodtagere Prospektiv observationsundersøgelse (D-LIVER-X)

BAGGRUND Interessen for D-vitamin har set en hidtil uset genoplivning udløst af opdagelsen af, at D-vitamin har pleiotropiske virkninger. Den nukleare vitamin D-receptor (VDR) er udbredt til stede i forskellige celletyper og organer og regulerer mere end 200 gener.

Forbindelsen mellem D-vitamin og kritisk sygdom er ny, men spændende, fordi D-vitaminmangel

• har en meget høj prævalens på intensivafdelingen
• er stærkt forbundet med overdreven sygelighed og dødelighed
• er forbundet med øget modtagelighed for sepsis, menes dets immunmodulerende virkninger
• har en sammenhæng med akut nyreskade, akut respirationssvigt, varighed af mekanisk ventilation og ARDS Kritisk syge patienter har høj risiko for dødelighed, og standardbehandling bruger kun lidt eller intet D-vitamin.

Det kan meget vel være tilfældet, at D-vitaminmangel faktisk er en "usynlig medskyldig til sygelighed og dødelighed", som foreslået af Paul Lee.

D-VITAMIN HOS PATIENTER MED KRONISK LEVERSYGDOM OG/ELLER CIRRHOSE D-vitaminmangel er ekstremt almindelig hos patienter med kronisk leversygdom og/eller cirrose. Det ser ud til at være en markør for sygdommens sværhedsgrad, men også en mulig medvirkende faktor til at bestemme dårlige resultater.

Mekanismer Lav syntese. Alvorlig leversygdom nedsætter vitamin D-hydroxylering og albumin- og DBP-produktion. Men manglende leverfunktion er kun en brik i puslespillet. Mulige samtidige årsager kan omfatte utilstrækkelig soleksponering, utilstrækkelig fødeindtagelse, steroider, gulsot-relateret forringelse af vitaminsyntesen på huden og nedsat vitamin D-absorption forårsaget af intestinalt ødem sekundært til portal hypertension eller kolestase-induceret galdesaltforstyrrelse.

Signaleringsforstyrrelse. D-vitamin spiller en rolle i at reducere risikoen for kroniske sygdomme. Dette skyldes højst sandsynligt lokal produktion af 1a25(OH)2D med dets autokrine og parakrine virkninger i cellulær proliferation og differentiering. Disse effekter kan også være relevante ved leversygdomme.

Pro-inflammatoriske signaler i monocytter og makrofager kan regulere den lokale metabolisme af vitamin D og den lokale produktion af α25(OH)2D. Næsten 90 % af vævsmakrofagerne er i leveren, hvilket tyder på, at lokal produktion af D-vitamin ved leverbetændelse er svækket.

Medfødt immunitet. D-vitamin øger udskillelsen af ​​antibakterielle proteiner såsom cathelicidin og beta-defensin, fremmer kemotaksi og makrofagfagocytose og regulerer ekspressionen af ​​flere TLR'er.

Adaptiv immunitet. D-vitamin ser ud til at kontrollere overdreven immunrespons ved at reducere ekspressionen af ​​klasse II HLA-kompleks og ved at modulere T-celler, inducere differentiering og ekspansion af regulatoriske T-celler, som udskiller IL-10 og TGF-β. Dette kunne forklare en sammenhæng mellem D-vitaminmangel og autoimmun leverskade. Desuden rapporterede in vitro og in vivo undersøgelser af musemodeller med leverfibrose en anti-fibrotisk effekt for D-vitamin.

Hepatitis C. Data har vist, at D-vitamintilskud under interferon og ribavirin øgede niveauet af vedvarende viral respons. Desuden synes D-vitamin indirekte at hæmme HCV-replikation i humane hepatocytter ved at stimulere IFB beta-produktion.

NAFLD. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom er en klinisk enhed, der spænder fra steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis og cirrhose. D-vitaminmangel har en mulig rolle i det.

Virkningen af ​​levertransplantation på D-vitaminstatus: manglende viden Individuelt resultat efter levertransplantation varierer meget på grund af multifaktorielle variabler. D-vitamin er ikke blevet grundigt evalueret hos patienter, der gennemgår levertransplantation. Hos en kohorte af patienter var D-vitaminmangel forbundet med akut cellulær afstødning. Det er stadig uklart, hvordan det virker i de mere kritiske dage efter transplantationen, og hvilken forudsigende rolle det kan spille.

Den relevante rolle af calciummetabolisme og D-vitamin efter solid organtransplantation er blevet fremhævet af adskillige metaanalyser i de senere år, hvilket tyder på en mulig indvirkning på prognosen.

For at understrege relevansen af ​​emnet selv i en så kompleks kirurgisk procedure, er lavt D-vitamin forbundet med et dårligere resultat efter forskellige typer operationer.

Utallige overvejelser tyder på dets evaluering hos levertransplantationsmodtagere:

• D-vitaminmangel er et globalt sundhedsproblem.
• Patienter med leversygdom har meget lavere niveauer af D-vitamin
• Årsager til lave niveauer af D-vitamin kan være lav produktion, lav soleksponering, nedsat mobilitet og andre faktorer, der reducerer tilgængeligheden af ​​D-vitamin i systemet.
• D-vitamin har pleiotropiske virkninger og virker hovedsageligt på det immunmodulerende system. Infektion er den største trussel i de første 6 måneder efter transplantationen.
• Antallet af patienter, der modtager marginale donororganer, er stigende. I mange af dem forløber genopretningen af ​​leverfunktionen langsomt.
• Nogle levermodtagere bliver alvorligt syge under intensivopholdet. Hos disse patienter er der mistanke om alvorlig D-vitaminmangel.
• Forekomsten af ​​akut nyreskade er meget høj ved kompliceret levertransplantation.
• VITdAL-ICU RCT fandt en reduceret dødelighed ved alvorlig mangel efter høje doser af D-vitamin.
• D-vitamin kan afsløre sig selv som en markør for forbedring af metabolisk funktion, der fungerer som en prognostisk markør, der endda kan bidrage til resultatet, og som let kan ændres.

Undersøgelsens formål Rektor

- Beskriv niveauet og tendensen for D-vitaminniveauer hos levertransplantationsmodtagere i løbet af de første 28 dage efter transplantationen.

Sekundær

• Udforsk sammenhængen mellem vitamin D-niveau efter transplantation og kritiske tilstande (ICU-ophold, sværhedsgrad, infektioner, dødelighed).
• Udforsk sammenhængen mellem D-vitaminniveau efter transplantation og tilstande før transplantation (D-vitaminniveau og sværhedsgraden af ​​leversygdom).
• Udforsk sammenhængen mellem D-vitaminniveau før transplantation og udfald (dødelighed efter 28 dage).
• Udforsk sammenhængen mellem kvaliteten af ​​graft (marginal vs. standard) på D-vitaminniveau efter transplantation.
• Udforsk sammenhængen mellem D-vitamin niveau og graftfunktion.
• Udforsk sammenhængen mellem D-vitaminniveau efter transplantation og langtidspatient- og graftresultater.

Primært variabelt slutpunkt:

D-vitamin niveau målt ved baseline og POD (postoperativ dag) 1, 3, 7, 28. Sekundære variable endepunkter ICU liggetid SAPS 2 og SOFA score ved POD 1, 7 dages mekanisk ventilation Hospitalets liggetid Dødelighed ved POD 28 Diagnosticerede invasive infektioner Graftafstødning i de første 28 dage Bilirubin og INR ved POD 7 og 28

Dataindsamling og timing af observationerne:

D-vitamin niveau og stofskifte:

• D-vitamin på tidspunktet for notering (venteliste til levertransplantation); på tidspunktet for hospitalsindlæggelse til levertransplantation; POD 1, 3, 7, 28
• Albumin POD 1, 3, 7, 28
• Parathormon (PTH) på tidspunktet for hospitalsindlæggelse til transplantation og den 1, 7, 28 SIKKERHED. D-vitaminniveauer vil blive målt i blodprøver udtaget under standard klinisk praksis. Klinisk aktivitet vil følge veletablerede protokoller for levertransplantationer på vores institut. I betragtning af undersøgelsens observationelle karakter frafaldes forsikring for mulig patientskade.

Patienten vil blive bedt om samtykke til behandling af personoplysninger. Den person, der er ansvarlig for dette samtykke til privatlivets fred, vil være hovedefterforskeren.

STATISTISK ANALYSE. Fordi dette er en eksplorativ undersøgelse, vil alle statistiske analyser og resultater blive vurderet og rapporteret som eksplorativ analyse. For at beskrive tendensen over tid af vitamin D-niveauerne hos patienter, der gennemgår levertransplantation, vil beskrivende statistikker såsom middelværdi, median, interkvartilområde og standardafvigelse blive evalueret. Derudover vil der blive rapporteret 95 % konfidensintervaller for middel- og standardafvigelse. Sammenligninger mellem to tidsmæssige observationer vil blive vurderet med en parret t-test.

Derudover vil mixed model repeated measurements (MMRM) blive anvendt for at vurdere vitamin D-trendniveauet over POD'erne 1-7-28.

For at vurdere de sekundære mål vil de samme metoder som ovenfor blive anvendt. Især for det sekundære mål, for sammenhængen mellem kvaliteten af ​​graft (marginal vs. standard) på post-transplantation vitamin D niveau, vil en logistisk analyse for gentagne målinger blive anvendt.

Enhver univariat sammenhæng mellem faktorer eller kovariater, beskrevet i dataindsamlingsafsnittet, vil blive udforsket. Derudover vil flere MMRM-analyser anvendes for at udforske sammenhængen mellem vitamin D-niveau og de mest relevante variabler.

Alle statistiske analyser vil blive udført med SAS 9.4, alle resultater vil blive betragtet som eksplorative for statistisk testning, og p-værdier vil blive rapporteret som "nominelt statistisk signifikante." ANALYTISKE METODER. Vitamin D vil blive målt med Bio-Rad 25-OH Vitamin D3/D2 HPLC-assay (High Performance Liquid Chromatography). Parathormon vil blive målt med en kemiluminescensteknik ved hjælp af IMMULITE® 2000 Intact PTH.

FORVENTEDE FORDELE OG VIRKNING AF RESULTATER. D-vitaminmangel er et globalt sundhedsproblem. Denne undersøgelse ville være en egentlig beskrivelse af D-vitaminstatus i en kohorte af modtagere af levertransplantation, hvilket indikerer en mulig gruppe patienter, hvor rutinemæssig måling af D-vitamin i serum kan være obligatorisk.

En høj forekomst af alvorlig mangel kan tyde på, at man starter senere højdosistilskud, hvis nye beviser bekræfter dets positive effekt hos kritisk syge patienter.