Effets de l'exposition au froid et des techniques de respiration sur la réponse immunitaire (EXPOCOL)

Les maladies auto-immunes sont caractérisées par une réponse inflammatoire inappropriée contre les tissus du corps. Ces maladies, dont la polyarthrite rhumatoïde (PR) est la plus connue, représentent un fardeau sanitaire majeur. Les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1β jouent un rôle central dans la pathogenèse de la PR et de nombreuses autres maladies auto-immunes. Produits biologiques qui antagonisent les cytokines inflammatoires ou leurs récepteurs, p. les anti-TNF-α, les récepteurs solubles du TNF-α, les anti-récepteurs de l'IL-6 et les antagonistes des récepteurs de l'IL-1 sont des traitements très efficaces. Cependant, ils sont très coûteux et peuvent avoir de graves effets secondaires. De plus, les conséquences de la PR échappent actuellement complètement à la sphère d'influence des patients. Par conséquent, des thérapies innovantes visant à limiter l'inflammation chez les patients atteints de PR sont justifiées.

Récemment, une étude sur les effets d'une intervention développée par "The Iceman" Wim Hof ​​a révélé qu'il est possible d'atténuer volontairement la réponse pro-inflammatoire pendant l'endotoxémie humaine expérimentale (un modèle standardisé, contrôlé et reproductible d'inflammation systémique provoquée par l'administration de lipopolysaccharide (LPS) chez des volontaires sains). L'intervention développée par Hof se compose de plusieurs éléments, à savoir la méditation, l'exposition au froid et les techniques de respiration. Les sujets entraînés à cette intervention ont présenté de profondes augmentations des niveaux d'adrénaline plasmatique, une augmentation rapide de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 et une atténuation ultérieure de la réponse pro-inflammatoire (par ex. taux plasmatiques de TNF-α, IL-6 et IL-8) au cours de l'endotoxémie humaine expérimentale. Cette intervention pourrait donc représenter une modalité de traitement qui permettrait aux patients atteints de PR d'exercer un contrôle de soi sur leur maladie.

Sur la base de ces données, il est hautement justifié d'étudier l'efficacité de l'intervention chez les patients atteints de PR. L'étude décrite dans ce protocole fait partie d'un projet plus vaste dans lequel les chercheurs s'efforcent finalement de traduire l'intervention en pratique clinique pour les patients atteints de PR. Cependant, il y a des problèmes importants qui doivent être résolus en premier. Par exemple, la faisabilité et la sécurité seraient considérablement améliorées si les patients n'avaient qu'à apprendre ou à pratiquer l'un des trois éléments de l'intervention. L'élément de méditation n'est pas susceptible d'être impliqué. C'était une partie très mineure du programme de formation et n'a pas été pratiquée pendant les expériences d'endotoxémie. Aussi, il n'y a pas de manière objective de mesurer cet élément et il n'y a pas d'hypothèse sur un éventuel mécanisme. Concernant le deuxième élément, l'exposition au froid, il serait particulièrement intéressant de déterminer si cet élément a une valeur supplémentaire, car il est très exigeant et pourrait ne pas convenir du tout aux patients atteints de PR. Les enquêteurs prévoient que le troisième élément, les techniques de respiration, est le principal contributeur aux effets anti-inflammatoires de l'intervention précédemment observés pour les raisons décrites ci-dessous.

Techniques de respiration Tout d'abord, bien que les volontaires sains aient été entraînés dans les trois éléments, les sujets n'ont pratiqué les techniques de respiration que pendant l'expérience d'endotoxémie. Deuxièmement, les techniques de respiration étaient caractérisées par une hyperventilation cyclique, dont il a déjà été démontré qu'elle entraînait une augmentation des niveaux d'adrénaline. Les sujets ont pratiqué deux types de techniques de respiration au cours de l'expérience d'endotoxémie dans notre étude précédente sur l'endotoxémie. Ces deux techniques de respiration étaient caractérisées par des cycles d'hyperventilation. Dans l'une des techniques (hyper/hypoventilation), les sujets retenaient leur respiration jusqu'à plusieurs minutes après chaque période d'hyperventilation, tandis que dans l'autre technique (ventilation de force), les sujets retenaient leur respiration pendant seulement 10 secondes au cours desquelles tous les muscles étaient tendus après chaque période d'hyperventilation.

Pourtant, des données non publiées (CMO 2014-1374) ont montré les effets de ces deux techniques de respiration en l'absence d'exposition au froid (ou de méditation) sur les taux plasmatiques d'adrénaline. Les chercheurs ont constaté que ceux-ci étaient fortement corrélés aux effets anti-inflammatoires précédemment découverts. Les deux techniques de respiration ont entraîné des augmentations comparables des niveaux d'adrénaline plasmatique. De plus, les niveaux d'adrénaline chez les sujets formés par Hof étaient comparables à ceux formés par un formateur indépendant auparavant non familiarisé avec l'intervention développée par Hof. Enfin, les niveaux d'adrénaline chez les sujets entraînés pendant 4 jours étaient similaires à ceux qui n'avaient été entraînés que pendant 2 heures.

Sur la base de ces résultats, on émet l'hypothèse que la technique de ventilation assistée est le principal contributeur aux effets anti-inflammatoires de l'intervention précédemment observés. Cependant, les effets de cette seule technique de respiration sur la réponse inflammatoire n'ont pas encore été étudiés. De plus, il ne peut être exclu que l'exposition au froid ait des effets supplémentaires, car il existe plusieurs façons dont l'exposition au froid pourrait contribuer aux effets anti-inflammatoires, comme décrit ci-dessous.

Exposition au froid Tout d'abord, l'exposition au froid et le réchauffement ultérieur à une température corporelle normale peuvent influencer la réponse inflammatoire par la libération de schémas moléculaires associés au danger immunomodulateur (DAMP), plus spécifiquement les ligands TLR-4 tels que la protéine de choc thermique 70 (HSP-70 ). Il a été montré que les niveaux d'ARNm de HSP-70 dans les myocytes cardiaques isolés augmentaient pendant le réchauffement après 2,5 heures d'hypothermie. De plus, la pré-incubation de cellules humaines exposées à 4 °C pendant 1, 2, 3 et 4 heures a induit la synthèse et l'accumulation de HSP-70 lors de la récupération à 37 °C. La pertinence de HSP-70 pour la réponse inflammatoire est évidente à partir d'une étude dans laquelle il a été démontré que HSP-70 induisait de puissants effets anti-inflammatoires ressemblant à l'induction de la tolérance aux endotoxines dans les monocytes humains.

Deuxièmement, l'exposition au froid peut induire un état de type ischémie-reperfusion dans la peau et les tissus périphériques. Une étude sur les effets de la cryothérapie a montré que le refroidissement local de la peau diminue la perfusion tissulaire locale. La combinaison de l'hypoperfusion tissulaire et de la reperfusion lors de la vasodilatation réactive qui suit le réchauffement est une forme d'ischémie/reperfusion (I/R). La capacité de l'I/R à protéger les tissus contre les dommages ischémiques est connue sous le nom de préconditionnement ischémique (IPC). Il a le potentiel d'influencer la réponse immunitaire par plusieurs voies. Par exemple, des travaux récents sur des animaux ont montré que l'I/R entraîne une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6 et une régulation positive des cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. En outre, le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) s'est avéré être un contributeur majeur à la réponse IL-10 induite par l'I/R.

Troisièmement, l'exposition au froid pourrait avoir un effet potentialisateur sur la libération d'adrénaline évoquée par les techniques de respiration. Dans une étude sur des volontaires humains, les niveaux d'adrénaline ont augmenté après 2 heures de repos dans une chambre froide. Fait intéressant, dans une étude réalisée au cours d'exercices intensifs chez des volontaires humains, l'exposition au froid avant l'exercice était associée à un effet immunostimulant supplémentaire. De plus, la réponse cytokinique de l'IL-1beta et de l'IL-6 dans le sang stimulé par le LPS ex vivo était plus faible chez les nageurs de glace expérimentés que chez les nageurs de glace inexpérimentés.

Pris ensemble, l'exposition au froid peut influencer la réponse in vivo à l'endotoxémie. Cela pourrait être médié par des effets directs indépendants de l'adrénaline ou par l'augmentation des niveaux d'adrénaline provoqués par la ventilation de force.

Synthèse Cette étude vise à explorer les effets de deux éléments de l'intervention initialement développée par la Hof, à savoir la technique de ventilation assistée et l'exposition au froid, sur la réponse immunitaire au cours de l'endotoxémie humaine. Les effets des deux éléments séparément ainsi qu'en combinaison seront testés, ce dernier pour explorer l'interaction entre les éléments.

De plus, une évaluation sera faite des effets de la (combinaison de) techniques de respiration et de l'exposition au froid sur la perception de la douleur. Dans des études antérieures, des sujets entraînés présentaient nettement moins de symptômes pseudo-grippaux pendant l'endotoxémie. Cela pourrait être dû à la réponse immunitaire atténuée chez ces sujets, mais aussi à d'autres effets induits par les techniques de respiration et/ou l'exposition au froid. Pour étudier cela, des tests sensoriels quantitatifs (QST) sont utilisés, une technique objective pour mesurer les seuils de douleur.

Enfin, des mesures non invasives de la tension en oxygène dans les mitochondries seront utilisées pour évaluer la fonction mitochondriale au cours de l'endotoxémie humaine en utilisant la Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

La dysfonction mitochondriale est un élément important dans la physiopathologie du sepsis. Cependant, une méthode non invasive valide pour mesurer la fonction mitochondriale n'est pas encore disponible. Dans les modèles animaux, la technique PpIX-TSLT s'est révélée être une technique réalisable pour mesurer les altérations de la tension d'oxygène mitochondriale au cours de l'endotoxémie. Cela n'a jamais été étudié chez l'homme au cours de l'endotoxémie. De plus, l'exposition au froid et surtout la technique de respiration peuvent influencer la tension en oxygène dans les mitochondries ainsi que les paramètres des gaz sanguins (par ex. pCO2, équilibre acido-basique, etc.) fluctuent dans une large mesure lors de la pratique de cette technique.