Effekter av kylexponering och andningstekniker på immunsvar (EXPOCOL)

Autoimmuna sjukdomar kännetecknas av ett olämpligt inflammatoriskt svar mot vävnader i kroppen. Dessa sjukdomar, av vilka reumatoid artrit (RA) är den mest kända, utgör en stor vårdbelastning. Pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-a, IL-6 och IL-1β är centrala i patogenesen av RA och många andra autoimmuna sjukdomar. Biologiska ämnen som motverkar inflammatoriska cytokiner eller deras receptorer, t.ex. anti-TNF-a, löslig TNF-a-receptor, anti-IL-6-receptor och IL-1-receptorantagonist, är mycket effektiva behandlingar. Men de är mycket dyra och kan ha allvarliga biverkningar. Dessutom ligger konsekvenserna av RA för närvarande helt utanför patienternas inflytandesfär. Därför är innovativa terapier som syftar till att begränsa inflammation hos RA-patienter motiverade.

Nyligen avslöjade en studie av effekterna av en intervention utvecklad av 'The Iceman' Wim Hof ​​att det är möjligt att frivilligt dämpa det pro-inflammatoriska svaret under experimentell human endotoxemi (en standardiserad, kontrollerad och reproducerbar modell av systemisk inflammation framkallad av administrering av lipopolysackarid (LPS) hos friska frivilliga). Interventionen som utvecklats av Hof består av flera element, nämligen meditation, exponering för kyla och andningstekniker. Försökspersoner som tränats i denna intervention uppvisade djupgående ökningar av plasmaadrenalinnivåer, en snabb ökning av det antiinflammatoriska cytokinet IL-10 och efterföljande dämpning av det pro-inflammatoriska svaret (t. plasmanivåer av TNF-a, IL-6 och IL-8) under experimentell human endotoxemi. Denna intervention skulle därför kunna representera en behandlingsmodalitet som skulle ge RA-patienter möjlighet att utöva självkontroll över sin sjukdom.

Baserat på dessa data är det mycket motiverat att undersöka effektiviteten av interventionen hos RA-patienter. Studien som beskrivs i detta protokoll är en del av ett större projekt där utredarna i slutändan strävar efter att översätta interventionen till klinisk praxis för RA-patienter. Det finns dock viktiga frågor som måste åtgärdas först. Till exempel skulle genomförbarheten och säkerheten förbättras avsevärt om patienterna bara skulle behöva lära sig eller öva på en av de tre delarna av interventionen. Meditationselementet kommer sannolikt inte att vara inblandat. Det var en mycket liten del av träningsprogrammet och praktiserades inte under endotoxemi-experimenten. Det finns heller inget objektivt sätt att mäta detta element och det finns ingen hypotes för en möjlig mekanism. När det gäller det andra elementet, exponering för kyla, skulle det särskilt vara av värde att avgöra om detta element har ytterligare värde, eftersom det är mycket krävande och kanske inte alls är lämpligt för RA-patienter. Utredarna förutser att det tredje elementet, andningstekniker, är den största bidragsgivaren till de antiinflammatoriska effekterna av interventionen som tidigare observerats av skäl som beskrivs nedan.

Andningsteknik För det första, även om de friska frivilliga tränades i alla tre momenten, tränade försökspersonerna bara andningstekniker under endotoxemiexperimentet. För det andra kännetecknades andningsteknikerna av cyklisk hyperventilering, vilket tidigare har visat sig resultera i ökade adrenalinnivåer. Försökspersonerna praktiserade två typer av andningstekniker under endotoxemiexperimentet i vår tidigare endotoxemistudie. Båda dessa andningstekniker kännetecknades av cykler av hyperventilation. I en av teknikerna (hyper/hypoventilation) höll försökspersonerna andan i upp till flera minuter efter varje hyperventilationsperiod, medan i den andra tekniken (styrkeventilation) höll försökspersonerna andan i endast 10 sekunder under vilka alla muskler spändes efter varje hyperventilationsperiod.

Ändå visade opublicerade data (CMO 2014-1374) effekterna av dessa två andningstekniker i frånvaro av kylexponering (eller meditation) på plasmaadrenalinnivåer. Utredarna fann att dessa var starkt korrelerade med de antiinflammatoriska effekter som tidigare hittats. Båda andningsteknikerna resulterade i jämförbara ökningar av plasmaadrenalinnivåer. Dessutom var adrenalinnivåerna hos försökspersoner som tränats av Hof jämförbara med de som tränades av en oberoende tränare som tidigare inte var bekant med interventionen utvecklad av Hof. Slutligen var adrenalinnivåerna hos försökspersoner som tränats i 4 dagar liknande de som tränades i endast 2 timmar.

Baserat på dessa resultat antas hypotesen att styrkeventilationstekniken är den huvudsakliga bidragsgivaren till de antiinflammatoriska effekterna av interventionen som tidigare observerats. Effekterna av enbart denna andningsteknik på det inflammatoriska svaret är dock inte undersökt ännu. Vidare kan det inte uteslutas att exponering för kyla har ytterligare effekter, eftersom det finns flera sätt på vilka exponering för kyla kan bidra till antiinflammatoriska effekter, som beskrivs nedan.

Exponering för kyla För det första kan exponering för kyla och den efterföljande återuppvärmningen till normal kroppstemperatur påverka det inflammatoriska svaret genom frisättning av immunmodulerande fara associerade molekylära mönster (DAMP), mer specifikt TLR-4-ligander såsom värmechockprotein 70 (HSP-70) ). Det visades att HSP-70 mRNA-nivåer i isolerade hjärtmyocyter ökade under återuppvärmning efter 2,5 timmars hypotermi. Vidare inducerade förinkubation av mänskliga celler exponerade för 4 °C under 1, 2, 3 och 4 timmar syntes och ackumulering av HSP-70 vid återhämtning till 37 °C. Relevansen av HSP-70 för det inflammatoriska svaret framgår av en studie där HSP-70 visades inducera potenta antiinflammatoriska effekter som liknar induktion av endotoxintolerans i humana monocyter.

För det andra kan exponering för kyla inducera ett ischemi-reperfusionsliknande tillstånd i huden och perifer vävnad. En studie av effekterna av kryoterapi visade att lokal nedkylning av huden minskar lokal vävnadsperfusion. Kombinationen av vävnadshyperfusion och reperfusion vid den reaktiva vasodilatationen som följer efter återuppvärmning är en form av ischemi/reperfusion (I/R). Styrkan hos I/R för att skydda vävnad mot ischemisk skada är känd som ischemisk förkonditionering (IPC). Det har potential att påverka immunsvaret genom flera vägar. Till exempel har nya djurarbeten visat att I/R resulterar i nedreglering av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-a och IL-6 och uppreglering av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10. Dessutom har hypoxiinducerbar faktor (HIF) visat sig vara en stor bidragande orsak till det I/R-inducerade IL-10-svaret.

För det tredje kan exponering för kyla ha en potentierande effekt på adrenalinfrisättningen som framkallas av andningsteknikerna. I en studie av mänskliga frivilliga ökade adrenalinnivåerna efter 2 timmars sittande i ett kallt rum. Intressant nog, i en studie under akut träning hos frivilliga försökspersoner, var kylexponering före träning associerad med en extra immunstimulerande effekt. Dessutom var cytokinrespons av IL-1beta och IL-6 in ex vivo LPS-stimulerat blod lägre hos erfarna issimmare jämfört med oerfarna issimmare.

Sammantaget kan kylexponering påverka in vivo-svaret på endotoxemi. Detta kan förmedlas av direkta, adrenalinoberoende effekter eller genom att öka adrenalinnivåerna framkallade av styrkeventilation.

Syntes Denna studie syftar till att undersöka effekterna av två delar av interventionen som inledningsvis utvecklades av Hof, nämligen andningstekniken för kraftventilation och exponeringen för kyla, på immunsvaret under human endotoxemi. Effekter av båda elementen separat såväl som i kombination kommer att testas, det senare för att utforska samspelet mellan elementen.

Dessutom kommer en bedömning att göras av effekterna av (kombinationen av) andningstekniker och kylexponering på smärtuppfattning. I tidigare studier upplevde tränade försökspersoner avsevärt mindre influensaliknande symtom under endotoxemi. Detta kan bero på det försvagade immunsvaret hos dessa försökspersoner, men också på andra effekter som induceras av andningstekniker och/eller kylexponering. För att undersöka detta används kvantitativ sensorisk testning (QST), en objektiv teknik för att mäta smärttrösklar.

Slutligen kommer icke-invasiva mätningar av syrespänning i mitokondrierna att användas för att bedöma mitokondriell funktion under human endotoxemi genom att använda Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

Mitokondriell dysfunktion är ett viktigt inslag i patofysiologin för sepsis. Men en giltig icke-invasiv metod för att mäta mitokondriell funktion är ännu inte tillgänglig. I djurmodeller har PpIX-TSLT-tekniken visat sig vara en användbar teknik för att mäta förändringar i mitokondriell syrespänning under endotoxemi. Detta har aldrig studerats på människor under endotoxemi. Vidare kan exponeringen för kyla och särskilt andningstekniken påverka syrespänningen i mitokondrierna, liksom blodgasparametrar (t.ex. pCO2, syrabasbalans etc.) fluktuerar i stor utsträckning under utövandet av denna teknik.