Effecten van koude blootstelling en ademhalingstechnieken op de immuunrespons (EXPOCOL)

Auto-immuunziekten worden gekenmerkt door een ongepaste ontstekingsreactie tegen weefsels in het lichaam. Deze ziekten, waarvan reumatoïde artritis (RA) de meest bekende is, vormen een grote belasting voor de gezondheidszorg. Pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-6 en IL-1β staan ​​centraal in de pathogenese van RA en vele andere auto-immuunziekten. Biologische geneesmiddelen die inflammatoire cytokines of hun receptoren tegenwerken, b.v. anti-TNF-α, oplosbare TNF-α-receptor, anti-IL-6-receptor en IL-1-receptorantagonist zijn zeer effectieve behandelingen. Ze zijn echter erg duur en kunnen ernstige bijwerkingen hebben. Bovendien liggen de gevolgen van RA momenteel volledig buiten de invloedssfeer van de patiënt. Daarom zijn innovatieve therapieën gericht op het beperken van ontstekingen bij RA-patiënten gerechtvaardigd.

Onlangs heeft een studie naar de effecten van een interventie ontwikkeld door 'The Iceman' Wim Hof ​​onthuld dat het mogelijk is om de pro-inflammatoire respons vrijwillig te verzwakken tijdens experimentele humane endotoxemie (een gestandaardiseerd, gecontroleerd en reproduceerbaar model van systemische ontsteking veroorzaakt door toediening van lipopolysaccharide (LPS) bij gezonde vrijwilligers). De door Hof ontwikkelde interventie bestaat uit meerdere elementen, namelijk meditatie, blootstelling aan kou en ademhalingstechnieken. Proefpersonen die getraind waren in deze interventie vertoonden sterke verhogingen van de plasma-adrenalinespiegels, een snelle toename van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 en daaropvolgende verzwakking van de pro-inflammatoire respons (bijv. plasmaspiegels van TNF-α, IL-6 en IL-8) tijdens experimentele menselijke endotoxemie. Deze interventie zou daarom een ​​behandelingsmodaliteit kunnen zijn die RA-patiënten in staat zou stellen zelfcontrole over hun ziekte uit te oefenen.

Op basis van deze gegevens is het zeer gerechtvaardigd om de effectiviteit van de interventie bij RA-patiënten te onderzoeken. De in dit protocol beschreven studie maakt deel uit van een groter project waarin de onderzoekers er uiteindelijk naar streven de interventie te vertalen naar de klinische praktijk voor RA-patiënten. Er zijn echter belangrijke zaken die eerst moeten worden aangepakt. De haalbaarheid en veiligheid zouden bijvoorbeeld substantieel worden verbeterd als patiënten slechts één van de drie elementen van de interventie hoeven te leren of te oefenen. Het meditatie-element zal er waarschijnlijk niet bij betrokken zijn. Het was een heel klein onderdeel van het trainingsprogramma en werd niet geoefend tijdens de endotoxemie-experimenten. Er is ook geen objectieve manier om dit element te meten en er is geen hypothese voor een mogelijk mechanisme. Wat betreft het tweede element, blootstelling aan kou, zou het vooral waardevol zijn om te bepalen of dit element een toegevoegde waarde heeft, omdat dit zeer veeleisend is en mogelijk helemaal niet geschikt voor RA-patiënten. De onderzoekers verwachten dat het derde element, ademhalingstechnieken, de belangrijkste bijdrage levert aan de ontstekingsremmende effecten van de eerder waargenomen interventie om redenen die hieronder worden uiteengezet.

Ademhalingstechnieken Ten eerste oefenden de proefpersonen, hoewel de gezonde vrijwilligers in alle drie de elementen waren getraind, alleen ademhalingstechnieken tijdens het endotoxemie-experiment. Ten tweede werden de ademhalingstechnieken gekenmerkt door cyclische hyperventilatie, waarvan eerder is aangetoond dat het leidt tot verhoogde adrenalinespiegels. Proefpersonen oefenden twee soorten ademhalingstechnieken tijdens het endotoxemie-experiment in ons vorige endotoxemie-onderzoek. Beide ademhalingstechnieken werden gekenmerkt door cycli van hyperventilatie. Bij een van de technieken (hyper/hypoventilatie) hielden de proefpersonen hun adem tot enkele minuten na elke hyperventilatieperiode in, terwijl bij de andere techniek (krachtventilatie) de proefpersonen hun adem slechts 10 seconden inhielden, waarin alle spieren daarna werden aangespannen. elke hyperventilatieperiode.

Toch toonden niet-gepubliceerde gegevens (CMO 2014-1374) de effecten aan van deze twee ademhalingstechnieken bij afwezigheid van blootstelling aan kou (of meditatie) op plasma-adrenalineniveaus. De onderzoekers ontdekten dat deze sterk gecorreleerd waren met de eerder gevonden ontstekingsremmende effecten. Beide ademhalingstechnieken resulteerden in vergelijkbare verhogingen van de plasma-adrenalinespiegels. Bovendien waren de adrenalineniveaus bij door Hof getrainde proefpersonen vergelijkbaar met die van een onafhankelijke trainer die voorheen niet bekend was met de door Hof ontwikkelde interventie. Ten slotte waren de adrenalineniveaus bij proefpersonen die gedurende 4 dagen waren getraind vergelijkbaar met degenen die slechts 2 uur waren getraind.

Op basis van deze resultaten wordt verondersteld dat de krachtventilatietechniek de belangrijkste bijdrage levert aan de ontstekingsremmende effecten van de eerder waargenomen interventie. De effecten van alleen deze ademhalingstechniek op de ontstekingsreactie zijn echter nog niet onderzocht. Bovendien kan niet worden uitgesloten dat blootstelling aan kou bijkomende effecten heeft, aangezien er verschillende manieren zijn waarop blootstelling aan kou kan bijdragen aan ontstekingsremmende effecten, zoals hieronder beschreven.

Blootstelling aan kou Ten eerste kan blootstelling aan kou en het daaropvolgende opwarmen tot normale lichaamstemperatuur de ontstekingsreactie beïnvloeden door het vrijkomen van immunomodulerende gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's), meer specifiek TLR-4-liganden zoals heat shock protein 70 (HSP-70). ). Er werd aangetoond dat de HSP-70-mRNA-niveaus in geïsoleerde cardiale myocyten toenamen tijdens het opwarmen na 2,5 uur onderkoeling. Bovendien induceerde pre-incubatie van menselijke cellen gedurende 1, 2, 3 en 4 uur blootgesteld aan 4 °C synthese en accumulatie van HSP-70 na herstel tot 37 °C. De relevantie van HSP-70 voor de ontstekingsreactie blijkt uit een studie waarin HSP-70 krachtige ontstekingsremmende effecten bleek te induceren die leken op de inductie van endotoxinetolerantie in menselijke monocyten.

Ten tweede kan blootstelling aan kou een ischemie-reperfusie-achtige toestand in de huid en het perifere weefsel veroorzaken. Een onderzoek naar de effecten van cryotherapie toonde aan dat lokale afkoeling van de huid de lokale weefselperfusie vermindert. De combinatie van weefsel hypoperfusie en reperfusie op de reactieve vasodilatatie die volgt na opwarming is een vorm van ischemie/reperfusie (I/R). De potentie van I/R om weefsel te beschermen tegen ischemische schade staat bekend als ischemische preconditionering (IPC). Het heeft het potentieel om de immuunrespons via verschillende wegen te beïnvloeden. Recent dieronderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat I/R resulteert in neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-6 en opwaartse regulatie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10. Bovendien is aangetoond dat hypoxie-induceerbare factor (HIF) een belangrijke bijdrage levert aan de I/R-geïnduceerde IL-10-respons.

Ten derde kan blootstelling aan kou een versterkend effect hebben op de adrenaline-afgifte die wordt opgewekt door de ademhalingstechnieken. In een onderzoek onder menselijke vrijwilligers was het adrenalinegehalte verhoogd na 2 uur zitten in een koude kamer. Interessant is dat in een onderzoek bij menselijke vrijwilligers tijdens acute inspanning blootstelling aan kou voorafgaand aan inspanning in verband werd gebracht met een toegevoegd immunostimulerend effect. Ook was de cytokinerespons van IL-1beta en IL-6 in ex vivo LPS-gestimuleerd bloed lager bij ervaren ijszwemmers in vergelijking met onervaren ijszwemmers.

Alles bij elkaar genomen kan blootstelling aan kou de in vivo respons op endotoxemie beïnvloeden. Dit kan worden gemedieerd door directe, adrenaline-onafhankelijke effecten of door verhoging van de adrenalinespiegels die worden opgewekt door krachtventilatie.

Synthese Deze studie heeft tot doel de effecten te onderzoeken van twee elementen van de initieel door Hof ontwikkelde interventie, namelijk de ademhalingstechniek met krachtventilatie en de blootstelling aan kou, op de immuunrespons tijdens humane endotoxemie. Effecten van beide elementen afzonderlijk en in combinatie zullen worden getest, de laatste om de wisselwerking tussen de elementen te onderzoeken.

Daarnaast wordt beoordeeld wat de effecten zijn van de (combinatie van) ademhalingstechnieken en blootstelling aan kou op de pijnbeleving. In eerdere onderzoeken ervoeren getrainde proefpersonen aanzienlijk minder griepachtige symptomen tijdens endotoxemie. Dit kan te wijten zijn aan de verzwakte immuunrespons bij deze proefpersonen, maar ook aan andere effecten die worden veroorzaakt door de ademhalingstechnieken en/of blootstelling aan kou. Om dit te onderzoeken wordt gebruik gemaakt van kwantitatieve sensorische testen (QST), een objectieve techniek om pijndrempels te meten.

Ten slotte zullen niet-invasieve metingen van de zuurstofspanning in de mitochondriën worden gebruikt om de mitochondriale functie tijdens humane endotoxemie te beoordelen door gebruik te maken van de Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

Mitochondriale disfunctie is een belangrijk element in de pathofysiologie van sepsis. Een geldige niet-invasieve methode om de mitochondriale functie te meten is echter nog niet beschikbaar. In diermodellen is de PpIX-TSLT-techniek een haalbare techniek gebleken om veranderingen in de mitochondriale zuurstofspanning tijdens endotoxemie te meten. Dit is nooit bij mensen onderzocht tijdens endotoxemie. Bovendien kan de blootstelling aan kou en vooral de ademhalingstechniek ook de zuurstofspanning in de mitochondriën beïnvloeden, aangezien bloedgasparameters (bijv. pCO2, zuur-base-evenwicht etc.) fluctueren in grote mate tijdens het oefenen van deze techniek.