Effekter af kuldeeksponering og vejrtrækningsteknikker på immunrespons (EXPOCOL)

Autoimmune sygdomme er karakteriseret ved en uhensigtsmæssig inflammatorisk reaktion mod væv i kroppen. Disse sygdomme, hvoraf reumatoid arthritis (RA) er den mest kendte, udgør en stor sundhedsbyrde. Pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-a, IL-6 og IL-1β er centrale i patogenesen af ​​RA og mange andre autoimmune sygdomme. Biologiske stoffer, der antagoniserer inflammatoriske cytokiner eller deres receptorer, f.eks. anti-TNF-a, opløselig TNF-a-receptor, anti-IL-6-receptor og IL-1-receptorantagonist er meget effektive behandlinger. De er dog meget dyre og kan have alvorlige bivirkninger. Ydermere er konsekvenserne af RA i øjeblikket helt uden for patienternes indflydelsessfære. Derfor er innovative behandlinger rettet mod at begrænse inflammation hos RA-patienter berettiget.

For nylig afslørede en undersøgelse af virkningerne af en intervention udviklet af 'The Iceman' Wim Hof, at det er muligt frivilligt at dæmpe den pro-inflammatoriske respons under eksperimentel human endotoxemia (en standardiseret, kontrolleret og reproducerbar model for systemisk inflammation fremkaldt ved administration af lipopolysaccharid (LPS) hos raske frivillige). Interventionen udviklet af Hof består af flere elementer, nemlig meditation, udsættelse for kulde og vejrtrækningsteknikker. Forsøgspersoner trænet i denne intervention udviste dybe stigninger i plasma adrenalinniveauer, en hurtig stigning af det anti-inflammatoriske cytokin IL-10 og efterfølgende svækkelse af den pro-inflammatoriske respons (f.eks. plasmaniveauer af TNF-a, IL-6 og IL-8) under eksperimentel human endotoxæmi. Denne intervention kunne derfor repræsentere en behandlingsmodalitet, der ville give RA-patienter mulighed for at udøve selvkontrol over deres sygdom.

Baseret på disse data er det yderst berettiget at undersøge effektiviteten af ​​interventionen hos RA-patienter. Studiet beskrevet i denne protokol er en del af et større projekt, hvor efterforskerne i sidste ende stræber efter at oversætte interventionen til klinisk praksis for RA-patienter. Der er dog vigtige spørgsmål, der skal løses først. For eksempel ville gennemførligheden og sikkerheden blive væsentligt forbedret, hvis patienterne kun skulle lære eller praktisere et af de tre elementer i interventionen. Meditationselementet er sandsynligvis ikke involveret. Det var en meget mindre del af træningsprogrammet og blev ikke praktiseret under endotoxemia-eksperimenterne. Der er heller ingen objektiv måde at måle dette element på, og der er ingen hypotese for en mulig mekanisme. Med hensyn til det andet element, udsættelse for kulde, vil det især være værdifuldt at afgøre, om dette element har yderligere værdi, fordi det er meget krævende og måske slet ikke er egnet til RA-patienter. Efterforskerne forudser, at det tredje element, vejrtrækningsteknikker, er den største bidragyder til de antiinflammatoriske virkninger af interventionen, som tidligere er observeret af årsager, der er beskrevet nedenfor.

Åndedrætsteknikker For det første, selvom de raske frivillige blev trænet i alle tre elementer, øvede forsøgspersonerne kun vejrtrækningsteknikker under endotoksæmi-eksperimentet. For det andet var vejrtrækningsteknikkerne karakteriseret ved cyklisk hyperventilation, som før har vist sig at resultere i øget adrenalinniveau. Forsøgspersonerne praktiserede to typer vejrtrækningsteknikker under endotoxemia-eksperimentet i vores tidligere endotoxemia-undersøgelse. Begge disse vejrtrækningsteknikker var karakteriseret ved cyklusser af hyperventilation. I en af ​​teknikkerne (hyper/hypoventilation) holdt forsøgspersoner vejret i op til flere minutter efter hver hyperventilationsperiode, mens forsøgspersonerne i den anden teknik (styrkeventilation) kun holdt vejret i 10 sekunder, hvor alle muskler blev strammet efter. hver hyperventilationsperiode.

Alligevel viste upublicerede data (CMO 2014-1374) virkningerne af disse to vejrtrækningsteknikker i fravær af kuldeeksponering (eller meditation) på plasmaadrenalinniveauer. Forskerne fandt, at disse var stærkt korreleret med de antiinflammatoriske virkninger, der tidligere er fundet. Begge vejrtrækningsteknikker resulterede i sammenlignelige stigninger i plasma adrenalinniveauer. Ydermere var adrenalinniveauerne hos forsøgspersoner trænet af Hof sammenlignelige med dem, der blev trænet af en uafhængig træner, der ikke tidligere var bekendt med interventionen udviklet af Hof. Endelig svarede adrenalinniveauet hos forsøgspersoner, der blev trænet i 4 dage, til dem, der kun blev trænet i 2 timer.

Baseret på disse resultater antages det, at styrkeventilationsteknikken er den største bidragyder til de antiinflammatoriske virkninger af den tidligere observerede intervention. Virkningerne af udelukkende denne vejrtrækningsteknik på det inflammatoriske respons er dog endnu ikke undersøgt. Det kan endvidere ikke udelukkes, at kuldepåvirkning har yderligere effekter, da der er flere måder, hvorpå kuldepåvirkning kan bidrage til antiinflammatoriske effekter, som beskrevet nedenfor.

Eksponering for kulde For det første kan udsættelse for kulde og den efterfølgende genopvarmning til normal kropstemperatur påvirke det inflammatoriske respons gennem frigivelsen af ​​immunmodulerende fare associerede molekylære mønstre (DAMP'er), mere specifikt TLR-4 ligander såsom heat shock protein 70 (HSP-70) ). Det blev vist, at HSP-70 mRNA-niveauer i isolerede hjertemyocytter steg under genopvarmning efter 2,5 timers hypotermi. Ydermere inducerede præinkubation af humane celler udsat for 4 °C i 1, 2, 3 og 4 timer syntese og akkumulering af HSP-70 efter genopretning til 37 °C. Relevansen af ​​HSP-70 for det inflammatoriske respons fremgår af en undersøgelse, hvori HSP-70 har vist sig at inducere potente antiinflammatoriske virkninger, der ligner induktion af endotoksin-tolerance i humane monocytter.

For det andet kan udsættelse for kulde inducere en iskæmi-reperfusionslignende tilstand i huden og det perifere væv. En undersøgelse af virkningerne af kryoterapi viste, at lokal afkøling af huden mindsker lokal vævsperfusion. Kombinationen af ​​vævshypoperfusion og reperfusion efter den reaktive vasodilatation, der følger efter genopvarmning, er en form for iskæmi/reperfusion (I/R). Styrken af ​​I/R til at beskytte væv mod iskæmisk skade er kendt som iskæmisk prækonditionering (IPC). Det har potentialet til at påvirke immunresponset gennem flere veje. For eksempel har nyere dyrearbejde vist, at I/R resulterer i nedregulering af pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-a og IL-6 og opregulering af anti-inflammatoriske cytokiner såsom IL-10. Ydermere har hypoxi-inducerbar faktor (HIF) vist sig at være en væsentlig bidragyder til det I/R-inducerede IL-10-respons.

For det tredje kan udsættelse for kulde have en forstærkende effekt på den adrenalinfrigivelse, som vejrtrækningsteknikkerne fremkalder. I en undersøgelse af menneskelige frivillige blev adrenalinniveauet øget efter 2 timers ophold i et koldt rum. Interessant nok, i en undersøgelse under akut træning hos frivillige mennesker, var kuldeeksponering før træning forbundet med en ekstra immunstimulerende effekt. Cytokinrespons af IL-1beta og IL-6 in ex vivo LPS-stimuleret blod var også lavere hos erfarne issvømmere sammenlignet med uerfarne issvømmere.

Tilsammen kan kuldeeksponering påvirke in vivo-responsen på endotoksæmi. Dette kan være medieret af direkte, adrenalin-uafhængige effekter eller ved at øge adrenalinniveauet fremkaldt af styrkeventilation.

Syntese Denne undersøgelse har til formål at udforske virkningerne af to elementer af den intervention, som Hof ​​oprindeligt udviklede, nemlig åndedrætsteknikken for styrkeventilation og udsættelse for kulde, på immunresponset under human endotoxemia. Effekter af begge elementer separat såvel som i kombination vil blive testet, sidstnævnte for at udforske samspillet mellem elementerne.

Derudover vil der blive foretaget en vurdering af virkningerne af (kombinationen af) vejrtrækningsteknikker og kuldepåvirkning på smerteopfattelsen. I tidligere undersøgelser oplevede trænede forsøgspersoner væsentligt færre influenzalignende symptomer under endotoksæmi. Dette kan skyldes det svækkede immunrespons hos disse forsøgspersoner, men også på grund af andre effekter induceret af vejrtrækningsteknikker og/eller kuldeeksponering. For at undersøge dette anvendes kvantitativ sensorisk test (QST), en objektiv teknik til at måle smertetærskler.

Endelig vil ikke-invasive målinger af iltspænding i mitokondrierne blive brugt til at vurdere mitokondriel funktion under human endotoksæmi ved at bruge Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

Mitokondriel dysfunktion er et vigtigt element i patofysiologien af ​​sepsis. En gyldig ikke-invasiv metode til at måle mitokondriefunktion er dog endnu ikke tilgængelig. I dyremodeller har PpIX-TSLT-teknikken vist sig at være en mulig teknik til at måle ændringer i mitokondriel iltspænding under endotoksæmi. Dette er aldrig blevet undersøgt hos mennesker under endotoksæmi. Ydermere kan udsættelse for kulde og især vejrtrækningsteknikken også påvirke iltspændingen i mitokondrierne, som blodgasparametre (f.eks. pCO2, syrebasebalance osv.) svinger i høj grad under udøvelse af denne teknik.