Kylmälle altistumisen ja hengitystekniikoiden vaikutukset immuunivasteeseen (EXPOCOL)

Autoimmuunisairauksille on ominaista sopimaton tulehdusreaktio kehon kudoksia vastaan. Nämä sairaudet, joista nivelreuma (RA) on tunnetuin, muodostavat suuren terveydenhuollon taakan. Proinflammatoriset sytokiinit, kuten TNF-α, IL-6 ja IL-1β, ovat keskeisiä RA:n ja monien muiden autoimmuunisairauksien patogeneesissä. Biologiset aineet, jotka antagonisoivat tulehduksellisia sytokiinejä tai niiden reseptoreita, esim. anti-TNF-a, liukoinen TNF-a-reseptori, anti-IL-6-reseptori ja IL-1-reseptorin antagonisti ovat erittäin tehokkaita hoitoja. Ne ovat kuitenkin erittäin kalliita ja niillä voi olla vakavia sivuvaikutuksia. Lisäksi nivelreuman seuraukset ovat tällä hetkellä täysin potilaiden vaikutuspiirin ulkopuolella. Siksi innovatiiviset hoidot, joilla pyritään rajoittamaan tulehdusta nivelreumapotilailla, ovat perusteltuja.

Äskettäin "The Iceman" Wim Hofin kehittämän intervention vaikutuksia koskeva tutkimus paljasti, että on mahdollista vapaaehtoisesti vaimentaa tulehdusta edistävää vastetta ihmisen kokeellisessa endotoksemiassa (standardoitu, kontrolloitu ja toistettava malli systeemisestä tulehduksesta, jonka antaminen herättää. lipopolysakkaridi (LPS) terveillä vapaaehtoisilla). Hofin kehittämä interventio koostuu useista elementeistä, nimittäin meditaatiosta, kylmälle altistumisesta ja hengitystekniikoista. Tähän interventioon koulutetuilla koehenkilöillä plasman adrenaliinitasot kohosivat voimakkaasti, anti-inflammatorinen sytokiini IL-10 lisääntyi nopeasti ja pro-inflammatorinen vaste heikkeni myöhemmin (esim. plasman TNF-a-, IL-6- ja IL-8-tasot) ihmisen kokeellisen endotoksemian aikana. Tämä interventio voisi siksi edustaa hoitomuotoa, joka antaisi nivelreumapotilaille mahdollisuuden hallita itseään sairaudestaan.

Näiden tietojen perusteella intervention tehokkuuden tutkiminen nivelreumapotilailla on erittäin perusteltua. Tässä protokollassa kuvattu tutkimus on osa suurempaa projektia, jossa tutkijat pyrkivät viime kädessä muuttamaan interventiota nivelreumapotilaiden kliiniseksi käytännöksi. On kuitenkin tärkeitä asioita, jotka on ratkaistava ensin. Esimerkiksi toteutettavuus ja turvallisuus paranevat huomattavasti, jos potilaiden olisi opittava tai harjoiteltava vain yksi toimenpiteen kolmesta osatekijästä. Meditaatioelementti ei todennäköisesti ole mukana. Se oli hyvin pieni osa koulutusohjelmaa, eikä sitä harjoiteltu endotoksemiakokeiden aikana. Lisäksi ei ole objektiivista tapaa mitata tätä elementtiä, eikä ole olemassa hypoteesia mahdollisesta mekanismista. Toisen elementin, kylmälle altistumisen osalta olisi erityisen arvokasta selvittää, onko tällä elementillä lisäarvoa, koska se on erittäin vaativa eikä ehkä sovi nivelreumapotilaille ollenkaan. Tutkijat odottavat, että kolmas elementti, hengitystekniikat, on tärkein tekijä aiemmin havaitun toimenpiteen anti-inflammatorisissa vaikutuksissa alla kuvatuista syistä.

Hengitystekniikat Ensinnäkin, vaikka terveet vapaaehtoiset koulutettiin kaikissa kolmessa elementissä, koehenkilöt harjoittivat hengitystekniikoita vain endotoksemiakokeen aikana. Toiseksi hengitystekniikoille oli ominaista syklinen hyperventilaatio, jonka on aiemmin osoitettu lisäävän adrenaliinitasoja. Koehenkilöt harjoittivat kahden tyyppistä hengitystekniikkaa endotoksemiakokeen aikana edellisessä endotoksemiatutkimuksessamme. Molemmille hengitystekniikoille oli ominaista hyperventilaatiojaksot. Yhdessä tekniikassa (hyper/hypoventilaatio) koehenkilöt pidättivät hengitystään jopa useita minuutteja jokaisen hyperventilaatiojakson jälkeen, kun taas toisessa tekniikassa (voimahengitys) koehenkilöt pidättivät hengitystään vain 10 sekuntia, jonka aikana kaikki lihakset kiristettiin. jokainen hyperventilaatiojakso.

Silti julkaisemattomat tiedot (CMO 2014-1374) osoittivat näiden kahden hengitystekniikan vaikutukset plasman adrenaliinitasoihin ilman kylmäaltistusta (tai meditaatiota). Tutkijat havaitsivat, että nämä korreloivat voimakkaasti aiemmin löydettyjen tulehdusta ehkäisevien vaikutusten kanssa. Molemmat hengitystekniikat johtivat vastaavaan nousuun plasman adrenaliinitasoissa. Lisäksi Hofin kouluttamien koehenkilöiden adrenaliinitasot olivat verrattavissa niihin, joita oli kouluttanut riippumaton kouluttaja, joka ei aiemmin ollut perehtynyt Hofin kehittämään interventioon. Lopuksi, adrenaliinitasot henkilöillä, joita harjoitteltiin 4 päivää, olivat samanlaiset kuin niillä, joita harjoitteltiin vain 2 tuntia.

Näiden tulosten perusteella oletetaan, että voimakas ventilaatiotekniikka on tärkein tekijä aiemmin havaitun toimenpiteen anti-inflammatorisissa vaikutuksissa. Pelkän tämän hengitystekniikan vaikutuksia tulehdusvasteeseen ei kuitenkaan ole vielä tutkittu. Ei myöskään voida sulkea pois sitä, että kylmälle altistumisella on lisävaikutuksia, koska on olemassa useita tapoja, joilla kylmälle altistuminen voi edistää tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia, kuten alla kuvataan.

Altistuminen kylmälle Ensinnäkin kylmälle altistuminen ja sitä seuraava uudelleen lämpeneminen normaaliin kehon lämpötilaan voivat vaikuttaa tulehdusvasteeseen vapauttamalla immunomodulatorisiin vaaroihin liittyviä molekyylikuvioita (DAMP:ita), tarkemmin sanottuna TLR-4-ligandeja, kuten lämpösokkiproteiini 70 (HSP-70). ). Osoitettiin, että HSP-70-mRNA-tasot eristetyissä sydämen myosyyteissä nousivat uudelleenlämmityksen aikana 2,5 tunnin hypotermian jälkeen. Lisäksi ihmissolujen esi-inkubointi 4 °C:ssa 1, 2, 3 ja 4 tunnin ajan indusoi HSP-70:n synteesiä ja kertymistä, kun se palautui 37 °C:seen. HSP-70:n merkitys tulehdusvasteessa on ilmeistä tutkimuksesta, jossa HSP-70:n osoitettiin indusoivan voimakkaita anti-inflammatorisia vaikutuksia, jotka muistuttavat endotoksiinitoleranssin induktiota ihmisen monosyyteissä.

Toiseksi kylmälle altistuminen voi aiheuttaa iskemian reperfuusiota muistuttavan tilan ihossa ja ääreiskudoksissa. Kryoterapian vaikutuksia koskeva tutkimus osoitti, että ihon paikallinen jäähdytys vähentää paikallista kudosten perfuusiota. Kudosten hypoperfuusion ja reperfuusion yhdistelmä uudelleenlämmityksen jälkeen tapahtuvan reaktiivisen verisuonten laajentumisen yhteydessä on iskemian/reperfuusion (I/R) muoto. I/R:n kyky suojata kudosta iskeemisiltä vaurioilta tunnetaan iskeemisenä esikäsittelynä (IPC). Sillä on potentiaalia vaikuttaa immuunivasteeseen useiden reittien kautta. Esimerkiksi viimeaikaiset eläintyöt ovat osoittaneet, että I/R johtaa proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-a:n ja IL-6:n, vähenemiseen ja anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-10:n, lisääntymiseen. Lisäksi hypoksian aiheuttaman tekijän (HIF) on osoitettu olevan merkittävä tekijä I/R-indusoidussa IL-10-vasteessa.

Kolmanneksi kylmälle altistuminen voi tehostaa hengitystekniikoiden aiheuttamaa adrenaliinin vapautumista. Vapaaehtoisilla ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa adrenaliinitasot nousivat 2 tunnin kylmähuoneessa istumisen jälkeen. Mielenkiintoista on, että vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa kylmäaltistus ennen harjoittelua liittyi immunostimuloivaan vaikutukseen. Myös IL-1-beetan ja IL-6:n sytokiinivaste ex vivo LPS-stimuloidussa veressä oli alhaisempi kokeneilla jääuimareilla kuin kokemattomilla jääuimareilla.

Kaiken kaikkiaan kylmäaltistus voi vaikuttaa in vivo -vasteeseen endotoksemiaan. Tämä saattaa johtua suorista, adrenaliinista riippumattomista vaikutuksista tai voimakkaan ventilaation aiheuttamista adrenaliinitasojen kohoamisesta.

Synteesi Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia kahden Hofin alun perin kehittämän interventioelementin, nimittäin voimakkaan ventilaation hengitystekniikan ja kylmälle altistumisen vaikutuksia immuunivasteeseen ihmisen endotoksemian aikana. Molempien elementtien vaikutuksia sekä erikseen että yhdessä testataan, jälkimmäinen tutkia elementtien välistä vuorovaikutusta.

Lisäksi arvioidaan hengitystekniikoiden (yhdistelmä) ja kylmäaltistuksen vaikutuksia kivun havaitsemiseen. Aiemmissa tutkimuksissa koulutetuilla koehenkilöillä oli huomattavasti vähemmän flunssan kaltaisia ​​oireita endotoksemian aikana. Tämä voi johtua näiden henkilöiden heikentyneestä immuunivasteesta, mutta myös muista hengitystekniikoiden ja/tai kylmäaltistuksen aiheuttamista vaikutuksista. Tämän tutkimiseksi käytetään kvantitatiivista sensorista testausta (QST), objektiivista tekniikkaa kipukynnysten mittaamiseen.

Lopuksi mitokondrioiden happijännityksen non-invasiivisia mittauksia käytetään mitokondrioiden toiminnan arvioimiseen ihmisen endotoksemian aikana käyttämällä Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique -tekniikkaa (PpIX-TSLT).

Mitokondrioiden toimintahäiriö on tärkeä tekijä sepsiksen patofysiologiassa. Kelvollista ei-invasiivista menetelmää mitokondrioiden toiminnan mittaamiseksi ei kuitenkaan ole vielä saatavilla. Eläinmalleissa PpIX-TSLT-tekniikka on osoittautunut käyttökelpoiseksi tekniikaksi mitokondrioiden happipaineen muutosten mittaamiseksi endotoksemian aikana. Tätä ei ole koskaan tutkittu ihmisillä endotoksemian aikana. Lisäksi kylmälle altistuminen ja erityisesti hengitystekniikka voivat vaikuttaa myös mitokondrioiden happipaineeseen, kuten veren kaasuparametreihin (esim. pCO2, happo-emästasapaino jne.) vaihtelevat suuressa määrin tätä tekniikkaa harjoitettaessa.