Účinky expozice chladu a technik dýchání na imunitní odpověď (EXPOCOL)

Autoimunitní onemocnění se vyznačují nepřiměřenou zánětlivou reakcí proti tkáním v těle. Tato onemocnění, z nichž nejznámější je revmatoidní artritida (RA), představují velkou zdravotní zátěž. Prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-a, IL-6 a IL-lp, jsou ústřední v patogenezi RA a mnoha dalších autoimunitních onemocnění. Biologická léčiva, která antagonizují zánětlivé cytokiny nebo jejich receptory, např. anti-TNF-a, rozpustný TNF-a-receptor, anti-IL-6 receptor a antagonista IL-1 receptoru, jsou velmi účinné léčby. Jsou však velmi drahé a mohou mít vážné vedlejší účinky. Následky RA jsou navíc v současnosti zcela mimo sféru vlivu pacientů. Proto jsou opodstatněné inovativní terapie zaměřené na omezení zánětu u pacientů s RA.

Nedávno studie o účincích intervence vyvinuté „The Iceman“ Wim Hof ​​odhalila, že je možné dobrovolně zmírnit prozánětlivou reakci během experimentální lidské endotoxémie (standardizovaný, kontrolovaný a reprodukovatelný model systémového zánětu vyvolaného podáváním lipopolysacharidu (LPS) u zdravých dobrovolníků). Intervence vyvinutá Hofem se skládá z několika prvků, konkrétně z meditace, vystavení chladu a dýchacích technik. Subjekty vyškolené v této intervenci vykazovaly hluboké zvýšení hladin plazmatického adrenalinu, rychlé zvýšení protizánětlivého cytokinu IL-10 a následné zmírnění prozánětlivé odpovědi (např. plazmatické hladiny TNF-a, IL-6 a IL-8) během experimentální lidské endotoxémie. Tato intervence by tedy mohla představovat léčebnou modalitu, která by umožnila pacientům s RA uplatnit sebekontrolu nad jejich onemocněním.

Na základě těchto údajů je zkoumání účinnosti intervence u pacientů s RA vysoce oprávněné. Studie popsaná v tomto protokolu je součástí většího projektu, ve kterém se výzkumníci nakonec snaží převést intervenci do klinické praxe u pacientů s RA. Existují však důležité problémy, které je třeba nejprve vyřešit. Například proveditelnost a bezpečnost by se podstatně zlepšily, pokud by se pacienti museli naučit nebo praktikovat pouze jeden ze tří prvků intervence. Meditační prvek pravděpodobně nebude zapojen. Byla to velmi malá část tréninkového programu a nebyla praktikována během experimentů s endotoxemií. Také neexistuje žádný objektivní způsob měření tohoto prvku a neexistuje žádná hypotéza o možném mechanismu. Pokud jde o druhý prvek, vystavení chladu, bylo by zvláště cenné zjistit, zda má tento prvek přidanou hodnotu, protože je velmi náročný a pro pacienty s RA nemusí být vůbec vhodný. Vyšetřovatelé předpokládají, že třetí prvek, dýchací techniky, je hlavním přispěvatelem k protizánětlivým účinkům intervence pozorovaným dříve z důvodů uvedených níže.

Dýchací techniky Za prvé, ačkoli zdraví dobrovolníci byli trénováni ve všech třech prvcích, subjekty cvičily dýchací techniky pouze během experimentu s endotoxemií. Za druhé, dýchací techniky byly charakterizovány cyklickou hyperventilací, u které bylo již dříve prokázáno, že vede ke zvýšení hladiny adrenalinu. Subjekty cvičily dva typy dýchacích technik během experimentu s endotoxemií v naší předchozí studii endotoxemie. Obě tyto dýchací techniky byly charakterizovány cykly hyperventilace. V jedné z technik (hyper/hypoventilace) subjekty zadržely dech až na několik minut po každé periodě hyperventilace, zatímco v druhé technice (silová ventilace) subjekty zadržely dech pouze na 10 sekund, během kterých byly všechny svaly napnuté. každé období hyperventilace.

Dosud nepublikovaná data (CMO 2014-1374) prokázala účinky těchto dvou dýchacích technik v nepřítomnosti vystavení chladu (nebo meditaci) na hladiny adrenalinu v plazmě. Výzkumníci zjistili, že tyto účinky silně korelují s dříve zjištěnými protizánětlivými účinky. Obě dýchací techniky vedly ke srovnatelnému zvýšení hladiny adrenalinu v plazmě. Kromě toho byly hladiny adrenalinu u subjektů trénovaných Hofem srovnatelné s těmi, které trénoval nezávislý trenér, který předtím nebyl obeznámen s intervencí vyvinutou Hofem. Konečně hladiny adrenalinu u subjektů trénovaných po dobu 4 dnů byly podobné těm, kteří byli trénováni pouze 2 hodiny.

Na základě těchto výsledků se předpokládá, že technika silové ventilace je hlavním přispěvatelem k protizánětlivým účinkům dříve pozorované intervence. Účinky pouze této dýchací techniky na zánětlivou reakci však dosud nebyly zkoumány. Kromě toho nelze vyloučit, že vystavení chladu má další účinky, protože existuje několik způsobů, jak by vystavení chladu mohlo přispět k protizánětlivým účinkům, jak je popsáno níže.

Vystavení chladu Za prvé, vystavení chladu a následné zahřátí na normální tělesnou teplotu může ovlivnit zánětlivou odpověď prostřednictvím uvolnění imunomodulačních nebezpečných molekulárních vzorců (DAMP), konkrétněji ligandů TLR-4, jako je protein tepelného šoku 70 (HSP-70). ). Bylo prokázáno, že hladiny mRNA HSP-70 v izolovaných srdečních myocytech se zvýšily během přehřívání po 2,5 hodinách hypotermie. Kromě toho preinkubace lidských buněk vystavených 4 °C po dobu 1, 2, 3 a 4 hodin indukovala syntézu a akumulaci HSP-70 po zotavení na 37 °C. Význam HSP-70 pro zánětlivou odpověď je zřejmý ze studie, ve které bylo prokázáno, že HSP-70 vyvolává silné protizánětlivé účinky připomínající indukci tolerance endotoxinu v lidských monocytech.

Za druhé, vystavení chladu může vyvolat stav podobný ischemii-reperfuzi v kůži a periferní tkáni. Studie účinků kryoterapie ukázala, že lokální ochlazování kůže snižuje lokální prokrvení tkání. Kombinace tkáňové hypoperfuze a reperfuze po reaktivní vazodilataci, která následuje po opětovném zahřátí, je formou ischemie/reperfuze (I/R). Síla I/R chránit tkáň před ischemickým poškozením je známá jako ischemická preconditioning (IPC). Má potenciál ovlivnit imunitní odpověď několika cestami. Například nedávná práce na zvířatech ukázala, že I/R vede k downregulaci prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-a a IL-6, ak upregulaci protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10. Dále se ukázalo, že hypoxií indukovatelný faktor (HIF) je hlavním přispěvatelem k I/R-indukované IL-10 odpovědi.

Za třetí, vystavení chladu by mohlo mít potencující účinek na uvolňování adrenalinu vyvolané dýchacími technikami. Ve studii na lidských dobrovolnících byla hladina adrenalinu zvýšena po 2 hodinách sezení v chladné místnosti. Je zajímavé, že ve studii během akutního cvičení na lidských dobrovolnících bylo vystavení chladu před cvičením spojeno s přidaným imunostimulačním účinkem. Také cytokinetická odpověď IL-lbeta a IL-6 v ex vivo LPS-stimulované krvi byla nižší u zkušených plavců na ledu ve srovnání s nezkušenými plavci na ledu.

Celkově vzato může expozice chladu ovlivnit in vivo odpověď na endotoxémii. To může být zprostředkováno přímými, na adrenalinu nezávislými účinky nebo zvýšením hladiny adrenalinu vyvolané silovou ventilací.

Syntéza Tato studie si klade za cíl prozkoumat účinky dvou prvků intervence původně vyvinuté Hofem, jmenovitě silové ventilační techniky dýchání a vystavení chladu, na imunitní odpověď během lidské endotoxémie. Budou testovány účinky obou prvků samostatně i v kombinaci, přičemž druhý z nich bude zkoumat souhru mezi prvky.

Kromě toho bude provedeno hodnocení účinků (kombinace) dýchacích technik a vystavení chladu na vnímání bolesti. V předchozích studiích měli trénovaní jedinci během endotoxémie podstatně méně příznaků podobných chřipce. To by mohlo být způsobeno oslabenou imunitní reakcí u těchto subjektů, ale také jinými účinky vyvolanými dýchacími technikami a/nebo vystavením chladu. K prozkoumání tohoto se používá kvantitativní senzorické testování (QST), objektivní technika pro měření prahů bolesti.

A konečně, neinvazivní měření tenze kyslíku v mitochondriích budou použita k posouzení mitochondriální funkce během lidské endotoxémie pomocí techniky protoporfyrinu IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

Mitochondriální dysfunkce je důležitým prvkem v patofyziologii sepse. Platná neinvazivní metoda měření mitochondriální funkce však zatím není k dispozici. Na zvířecích modelech se technika PpIX-TSLT ukázala jako proveditelná technika pro měření změn mitochondriálního kyslíkového napětí během endotoxémie. Toto nebylo nikdy studováno u lidí během endotoxémie. Kromě toho může vystavení chladu a zejména dýchací technice ovlivnit napětí kyslíku v mitochondriích, stejně jako parametry krevních plynů (např. pCO2, acidobazická rovnováha atd.) během praktikování této techniky do značné míry kolísají.