Efectos de la exposición al frío y las técnicas de respiración sobre la respuesta inmunitaria (EXPOCOL)

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una respuesta inflamatoria inapropiada contra los tejidos del cuerpo. Estas enfermedades, de las cuales la artritis reumatoide (AR) es la más conocida, representan una importante carga sanitaria. Las citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-1β son fundamentales en la patogénesis de la AR y muchas otras enfermedades autoinmunes. Productos biológicos que antagonizan las citocinas inflamatorias o sus receptores, p. anti-TNF-α, el receptor soluble de TNF-α, el receptor anti-IL-6 y el antagonista del receptor de IL-1 son tratamientos muy efectivos. Sin embargo, son muy caros y pueden tener efectos secundarios graves. Además, las consecuencias de la AR actualmente están completamente fuera de la esfera de influencia de los pacientes. Por lo tanto, se justifican terapias innovadoras destinadas a limitar la inflamación en pacientes con AR.

Recientemente, un estudio sobre los efectos de una intervención desarrollada por 'The Iceman' Wim Hof ​​reveló que es posible atenuar voluntariamente la respuesta proinflamatoria durante la endotoxemia humana experimental (un modelo estandarizado, controlado y reproducible de inflamación sistémica provocada por la administración de lipopolisacárido (LPS) en voluntarios sanos). La intervención desarrollada por Hof consta de varios elementos, a saber, meditación, exposición al frío y técnicas de respiración. Los sujetos entrenados en esta intervención exhibieron aumentos profundos en los niveles de adrenalina en plasma, un aumento rápido de la citocina antiinflamatoria IL-10 y la subsiguiente atenuación de la respuesta proinflamatoria (p. niveles plasmáticos de TNF-α, IL-6 e IL-8) durante la endotoxemia humana experimental. Por lo tanto, esta intervención podría representar una modalidad de tratamiento que permitiría a los pacientes con AR ejercer el autocontrol sobre su enfermedad.

Sobre la base de estos datos, está muy justificado investigar la eficacia de la intervención en pacientes con AR. El estudio descrito en este protocolo forma parte de un proyecto más amplio en el que los investigadores se esfuerzan en última instancia por trasladar la intervención a la práctica clínica para los pacientes con AR. Sin embargo, hay cuestiones importantes que deben abordarse primero. Por ejemplo, la viabilidad y la seguridad mejorarían sustancialmente si los pacientes solo tuvieran que aprender o practicar uno de los tres elementos de la intervención. No es probable que el elemento de meditación esté involucrado. Era una parte muy pequeña del programa de entrenamiento y no se practicó durante los experimentos de endotoxemia. Además, no existe una forma objetiva de medir este elemento y no existe una hipótesis sobre un posible mecanismo. Con respecto al segundo elemento, la exposición al frío, sería especialmente valioso determinar si este elemento tiene un valor adicional, ya que es muy exigente y podría no ser adecuado para los pacientes con AR. Los investigadores anticipan que el tercer elemento, las técnicas de respiración, es el principal contribuyente a los efectos antiinflamatorios de la intervención observados anteriormente por las razones que se describen a continuación.

Técnicas de respiración Primero, aunque los voluntarios sanos fueron entrenados en los tres elementos, los sujetos solo practicaron técnicas de respiración durante el experimento de endotoxemia. En segundo lugar, las técnicas de respiración se caracterizaron por la hiperventilación cíclica, que se ha demostrado antes que produce un aumento de los niveles de adrenalina. Los sujetos practicaron dos tipos de técnicas de respiración durante el experimento de endotoxemia en nuestro estudio anterior de endotoxemia. Ambas técnicas de respiración se caracterizaron por ciclos de hiperventilación. En una de las técnicas (hiper/hipoventilación), los sujetos contuvieron la respiración durante varios minutos después de cada período de hiperventilación, mientras que en la otra técnica (ventilación de fuerza), los sujetos contuvieron la respiración durante solo 10 segundos durante los cuales todos los músculos se tensaron después de cada período de hiperventilación. cada período de hiperventilación.

Sin embargo, datos no publicados (CMO 2014-1374) mostraron los efectos de estas dos técnicas de respiración en ausencia de exposición al frío (o meditación) sobre los niveles de adrenalina en plasma. Los investigadores encontraron que estos estaban fuertemente correlacionados con los efectos antiinflamatorios encontrados previamente. Ambas técnicas de respiración dieron como resultado aumentos comparables en los niveles de adrenalina en plasma. Además, los niveles de adrenalina en sujetos entrenados por Hof fueron comparables a aquellos que fueron entrenados por un entrenador independiente que previamente no estaba familiarizado con la intervención desarrollada por Hof. Finalmente, los niveles de adrenalina en los sujetos entrenados durante 4 días fueron similares a los que fueron entrenados durante solo 2 horas.

Sobre la base de estos resultados, se plantea la hipótesis de que la técnica de ventilación forzada es la que más contribuye a los efectos antiinflamatorios de la intervención observados anteriormente. Sin embargo, los efectos de únicamente esta técnica de respiración sobre la respuesta inflamatoria aún no se investigan. Además, no se puede descartar que la exposición al frío tenga efectos adicionales, ya que existen varias formas en las que la exposición al frío podría contribuir a los efectos antiinflamatorios, como se describe a continuación.

Exposición al frío En primer lugar, la exposición al frío y el posterior recalentamiento a la temperatura corporal normal pueden influir en la respuesta inflamatoria a través de la liberación de patrones moleculares asociados al peligro inmunomoduladores (DAMP), más específicamente ligandos TLR-4 como la proteína de choque térmico 70 (HSP-70 ). Se demostró que los niveles de ARNm de HSP-70 en miocitos cardíacos aislados aumentaron durante el recalentamiento después de 2,5 horas de hipotermia. Además, la preincubación de células humanas expuestas a 4 °C durante 1, 2, 3 y 4 horas indujo la síntesis y acumulación de HSP-70 tras la recuperación a 37 °C. La relevancia de HSP-70 para la respuesta inflamatoria es evidente a partir de un estudio en el que se demostró que HSP-70 induce potentes efectos antiinflamatorios que se asemejan a la inducción de tolerancia a la endotoxina en monocitos humanos.

En segundo lugar, la exposición al frío puede inducir un estado similar a la isquemia-reperfusión en la piel y el tejido periférico. Un estudio sobre los efectos de la crioterapia mostró que el enfriamiento local de la piel disminuye la perfusión tisular local. La combinación de hipoperfusión tisular y reperfusión sobre la vasodilatación reactiva que sigue al recalentamiento es una forma de isquemia/reperfusión (I/R). La potencia de I/R para proteger el tejido contra el daño isquémico se conoce como Preacondicionamiento Isquémico (IPC). Tiene el potencial de influir en la respuesta inmune a través de varias vías. Por ejemplo, trabajos recientes en animales han demostrado que I/R da como resultado una regulación negativa de citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6 y una regulación positiva de citoquinas antiinflamatorias como IL-10. Además, se ha demostrado que el factor inducible por hipoxia (HIF) es un importante contribuyente a la respuesta de IL-10 inducida por I/R.

En tercer lugar, la exposición al frío podría tener un efecto potenciador sobre la liberación de adrenalina provocada por las técnicas de respiración. En un estudio de voluntarios humanos, los niveles de adrenalina aumentaron después de 2 horas de estar sentado en una habitación fría. Curiosamente, en un estudio durante el ejercicio agudo en voluntarios humanos, la exposición al frío antes del ejercicio se asoció con un efecto inmunoestimulador adicional. Además, la respuesta de citoquinas de IL-1beta e IL-6 en sangre estimulada con LPS ex vivo fue menor en nadadores en hielo experimentados en comparación con nadadores en hielo sin experiencia.

En conjunto, la exposición al frío puede influir en la respuesta in vivo a la endotoxemia. Esto podría estar mediado por efectos directos independientes de la adrenalina o por el aumento de los niveles de adrenalina provocados por la ventilación forzada.

Síntesis Este estudio tiene como objetivo explorar los efectos de dos elementos de la intervención desarrollada inicialmente por Hof, a saber, la técnica de respiración de ventilación forzada y la exposición al frío, sobre la respuesta inmune durante la endotoxemia humana. Se probarán los efectos de ambos elementos por separado y en combinación, este último para explorar la interacción entre los elementos.

Además, se realizará una evaluación de los efectos de la (combinación de) técnicas de respiración y exposición al frío sobre la percepción del dolor. En estudios previos, los sujetos entrenados experimentaron sustancialmente menos síntomas similares a los de la gripe durante la endotoxemia. Esto podría deberse a la respuesta inmune atenuada en estos sujetos, pero también a otros efectos inducidos por las técnicas de respiración y/o exposición al frío. Para investigar esto, se utiliza la prueba sensorial cuantitativa (QST), una técnica objetiva para medir los umbrales del dolor.

Finalmente, se utilizarán mediciones no invasivas de la tensión de oxígeno en las mitocondrias para evaluar la función mitocondrial durante la endotoxemia humana mediante el uso de la técnica Protoporphyrin IX-Triplet State Lifttime (PpIX-TSLT).

La disfunción mitocondrial es un elemento importante en la fisiopatología de la sepsis. Sin embargo, aún no se dispone de un método no invasivo válido para medir la función mitocondrial. En modelos animales, la técnica PpIX-TSLT ha demostrado ser una técnica factible para medir alteraciones en la tensión de oxígeno mitocondrial durante la endotoxemia. Esto nunca se ha estudiado en humanos durante la endotoxemia. Además, la exposición al frío y especialmente la técnica de respiración pueden influir también en la tensión de oxígeno en las mitocondrias, así como en los parámetros de gases en sangre (p. pCO2, equilibrio ácido base, etc.) fluctúan en gran medida durante la práctica de esta técnica.