Auswirkungen von Kälteeinwirkung und Atemtechniken auf die Immunantwort (EXPOCOL)

Autoimmunerkrankungen sind durch eine unangemessene Entzündungsreaktion gegen Gewebe im Körper gekennzeichnet. Diese Erkrankungen, von denen die rheumatoide Arthritis (RA) die bekannteste ist, stellen eine große Belastung für das Gesundheitswesen dar. Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-1β sind zentral in der Pathogenese von RA und vielen anderen Autoimmunerkrankungen. Biologika, die entzündliche Zytokine oder deren Rezeptoren antagonisieren, z. Anti-TNF-α, löslicher TNF-α-Rezeptor, Anti-IL-6-Rezeptor und IL-1-Rezeptorantagonist sind sehr wirksame Behandlungen. Sie sind jedoch sehr teuer und können schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Zudem liegen die Folgen der RA derzeit völlig außerhalb des Einflussbereichs der Patienten. Daher sind innovative Therapien zur Begrenzung der Entzündung bei RA-Patienten erforderlich.

Kürzlich zeigte eine Studie über die Auswirkungen einer Intervention, die von „The Iceman“ Wim Hof ​​entwickelt wurde, dass es möglich ist, die entzündungsfördernde Reaktion während einer experimentellen menschlichen Endotoxämie (ein standardisiertes, kontrolliertes und reproduzierbares Modell einer durch Verabreichung ausgelösten systemischen Entzündung) freiwillig abzuschwächen von Lipopolysaccharid (LPS) bei gesunden Probanden). Die von Hof entwickelte Intervention besteht aus mehreren Elementen, nämlich Meditation, Kälteexposition und Atemtechniken. Probanden, die in dieser Intervention trainiert wurden, zeigten einen starken Anstieg des Plasma-Adrenalinspiegels, einen raschen Anstieg des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 und eine anschließende Abschwächung der entzündungsfördernden Reaktion (z. Plasmaspiegel von TNF-α, IL-6 und IL-8) während experimenteller humaner Endotoxämie. Diese Intervention könnte daher eine Behandlungsmethode darstellen, die RA-Patienten in die Lage versetzen würde, ihre Krankheit selbst zu kontrollieren.

Basierend auf diesen Daten ist die Untersuchung der Wirksamkeit der Intervention bei RA-Patienten sehr gerechtfertigt. Die in diesem Protokoll beschriebene Studie ist Teil eines größeren Projekts, in dem die Forscher letztendlich bestrebt sind, die Intervention in die klinische Praxis für RA-Patienten zu überführen. Es gibt jedoch wichtige Fragen, die zuerst angegangen werden müssen. Zum Beispiel würden Durchführbarkeit und Sicherheit erheblich verbessert, wenn Patienten nur eines der drei Elemente der Intervention lernen oder üben müssten. Das Meditationselement ist wahrscheinlich nicht beteiligt. Es war ein sehr kleiner Teil des Trainingsprogramms und wurde während der Endotoxämie-Experimente nicht praktiziert. Außerdem gibt es keine objektive Methode, um dieses Element zu messen, und es gibt keine Hypothese für einen möglichen Mechanismus. Bezüglich des zweiten Elements, der Kälteexposition, wäre es besonders wertvoll festzustellen, ob dieses Element einen zusätzlichen Wert hat, da es sehr anspruchsvoll ist und möglicherweise überhaupt nicht für RA-Patienten geeignet ist. Die Forscher gehen davon aus, dass das dritte Element, die Atemtechniken, den Hauptbeitrag zu den entzündungshemmenden Wirkungen der zuvor beobachteten Intervention aus den unten beschriebenen Gründen leistet.

Atemtechniken Erstens, obwohl die gesunden Freiwilligen in allen drei Elementen geschult wurden, übten die Probanden während des Endotoxämie-Experiments nur Atemtechniken. Zweitens waren die Atemtechniken durch zyklische Hyperventilation gekennzeichnet, die zuvor gezeigt wurde, dass sie zu erhöhten Adrenalinspiegeln führt. Die Probanden übten während des Endotoxämie-Experiments in unserer vorherigen Endotoxämie-Studie zwei Arten von Atemtechniken. Beide Atemtechniken waren durch Hyperventilationszyklen gekennzeichnet. Bei einer der Techniken (Hyper-/Hypoventilation) hielten die Probanden nach jeder Hyperventilationsphase bis zu mehreren Minuten lang die Luft an, während bei der anderen Technik (Kraftventilation) die Probanden nur 10 Sekunden lang die Luft anhielten, während derer alle Muskeln danach angespannt wurden jede Hyperventilationsphase.

Noch unveröffentlichte Daten (CMO 2014-1374) zeigten die Auswirkungen dieser beiden Atemtechniken ohne Kälteexposition (oder Meditation) auf den Adrenalinspiegel im Plasma. Die Forscher stellten fest, dass diese stark mit den zuvor festgestellten entzündungshemmenden Wirkungen korrelierten. Beide Atemtechniken führten zu vergleichbaren Erhöhungen der Plasma-Adrenalinspiegel. Darüber hinaus waren die Adrenalinspiegel bei von Hof trainierten Probanden vergleichbar mit denen, die von einem unabhängigen Trainer trainiert wurden, der zuvor nicht mit der von Hof entwickelten Intervention vertraut war. Schließlich waren die Adrenalinspiegel bei Probanden, die 4 Tage lang trainiert wurden, ähnlich denen, die nur 2 Stunden lang trainiert wurden.

Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Hypothese aufgestellt, dass die Kraftbeatmungstechnik den Hauptbeitrag zu den entzündungshemmenden Wirkungen der zuvor beobachteten Intervention leistet. Die Auswirkungen allein dieser Atemtechnik auf die Entzündungsreaktion sind jedoch noch nicht untersucht. Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kälteexposition zusätzliche Wirkungen hat, da Kälteexposition auf verschiedene Weise zu entzündungshemmenden Effekten beitragen kann, wie unten beschrieben.

Kälteexposition Erstens kann die Kälteexposition und die anschließende Wiedererwärmung auf normale Körpertemperatur die Entzündungsreaktion durch die Freisetzung von immunmodulatorischen Gefahrenassoziierten Molekularmustern (DAMPs), genauer gesagt TLR-4-Liganden wie Hitzeschockprotein 70 (HSP-70), beeinflussen ). Es wurde gezeigt, dass die HSP-70-mRNA-Spiegel in isolierten Herzmuskelzellen während der Wiedererwärmung nach 2,5 Stunden Hypothermie anstiegen. Darüber hinaus induzierte die Vorinkubation menschlicher Zellen, die 1, 2, 3 und 4 Stunden lang 4 °C ausgesetzt waren, die Synthese und Akkumulation von HSP-70 nach Erholung auf 37 °C. Die Relevanz von HSP-70 für die Entzündungsreaktion geht aus einer Studie hervor, in der gezeigt wurde, dass HSP-70 starke entzündungshemmende Wirkungen induziert, die der Induktion einer Endotoxintoleranz in menschlichen Monozyten ähneln.

Zweitens kann die Einwirkung von Kälte einen Ischämie-Reperfusions-ähnlichen Zustand in der Haut und im peripheren Gewebe hervorrufen. Eine Studie zu den Wirkungen der Kryotherapie zeigte, dass lokales Abkühlen der Haut die lokale Gewebedurchblutung verringert. Die Kombination von Gewebe-Hypoperfusion und Reperfusion bei der reaktiven Vasodilatation, die nach der Wiedererwärmung folgt, ist eine Form von Ischämie/Reperfusion (I/R). Die Wirksamkeit von I/R zum Schutz von Gewebe vor ischämischer Schädigung ist als ischämische Vorkonditionierung (IPC) bekannt. Es hat das Potenzial, die Immunantwort über mehrere Wege zu beeinflussen. Beispielsweise haben neuere Tierversuche gezeigt, dass I/R zu einer Herunterregulierung von entzündungsfördernden Zytokinen wie TNF-α und IL-6 und einer Hochregulierung von entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 führt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) einen Hauptbeitrag zu der I/R-induzierten IL-10-Antwort leistet.

Drittens könnte die Exposition gegenüber Kälte eine potenzierende Wirkung auf die durch die Atemtechniken hervorgerufene Adrenalinfreisetzung haben. In einer Studie mit menschlichen Freiwilligen stieg der Adrenalinspiegel nach 2 Stunden Sitzen in einem kalten Raum. Interessanterweise wurde in einer Studie während akuter sportlicher Betätigung bei menschlichen Freiwilligen eine Kälteexposition vor der körperlichen Betätigung mit einer zusätzlichen immunstimulierenden Wirkung in Verbindung gebracht. Außerdem war die Zytokinantwort von IL-1beta und IL-6 in ex vivo LPS-stimuliertem Blut bei erfahrenen Eisschwimmern niedriger als bei unerfahrenen Eisschwimmern.

Zusammengenommen kann Kälteexposition die In-vivo-Reaktion auf Endotoxämie beeinflussen. Dies könnte durch direkte, adrenalinunabhängige Wirkungen oder durch eine Erhöhung des Adrenalinspiegels, der durch Kraftbeatmung ausgelöst wird, vermittelt werden.

Synthese Diese Studie zielt darauf ab, die Wirkungen von zwei Elementen der ursprünglich von Hof entwickelten Intervention, nämlich der Kraftbeatmungs-Atemtechnik und der Kälteexposition, auf die Immunantwort während einer menschlichen Endotoxämie zu untersuchen. Es werden die Wirkungen beider Elemente einzeln sowie in Kombination getestet, letzteres um das Zusammenspiel der Elemente zu erforschen.

Zusätzlich erfolgt eine Bewertung der Auswirkungen der (Kombination aus) Atemtechnik und Kälteexposition auf das Schmerzempfinden. In früheren Studien hatten trainierte Probanden während einer Endotoxämie wesentlich weniger grippeähnliche Symptome. Dies könnte auf die abgeschwächte Immunantwort bei diesen Probanden zurückzuführen sein, aber auch auf andere Wirkungen, die durch Atemtechniken und/oder Kälteeinwirkung hervorgerufen werden. Um dies zu untersuchen, wird der quantitative sensorische Test (QST) verwendet, eine objektive Technik zur Messung der Schmerzschwelle.

Schließlich werden nicht-invasive Messungen der Sauerstoffspannung in den Mitochondrien verwendet, um die mitochondriale Funktion während der humanen Endotoxämie mit der Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime-Technik (PpIX-TSLT) zu bewerten.

Mitochondriale Dysfunktion ist ein wichtiges Element in der Pathophysiologie der Sepsis. Eine gültige nicht-invasive Methode zur Messung der mitochondrialen Funktion ist jedoch noch nicht verfügbar. In Tiermodellen hat sich die PpIX-TSLT-Technik als praktikable Technik erwiesen, um Veränderungen der mitochondrialen Sauerstoffspannung während Endotoxämie zu messen. Dies wurde beim Menschen während einer Endotoxämie noch nie untersucht. Darüber hinaus können die Kälteeinwirkung und insbesondere die Atemtechnik die Sauerstoffspannung in den Mitochondrien ebenso beeinflussen wie Blutgasparameter (z. pCO2, Säure-Basen-Gleichgewicht usw.) schwanken stark während der Ausübung dieser Technik.