Effekter av kuldeeksponering og pusteteknikker på immunrespons (EXPOCOL)

Autoimmune sykdommer er preget av en upassende inflammatorisk respons mot vev i kroppen. Disse sykdommene, hvor revmatoid artritt (RA) er den mest kjente, representerer en stor helsebelastning. Pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-6 og IL-1β er sentrale i patogenesen av RA og mange andre autoimmune sykdommer. Biologiske stoffer som antagoniserer inflammatoriske cytokiner eller deres reseptorer, f.eks. anti-TNF-a, løselig TNF-a-reseptor, anti-IL-6-reseptor og IL-1-reseptorantagonist, er svært effektive behandlinger. Imidlertid er de svært dyre og kan ha alvorlige bivirkninger. Videre er konsekvensene av RA i dag helt utenfor pasientenes innflytelsessfære. Derfor er innovative terapier rettet mot å begrense betennelse hos RA-pasienter berettiget.

Nylig avslørte en studie av effekten av en intervensjon utviklet av 'The Iceman' Wim Hof ​​at det er mulig å frivillig dempe den pro-inflammatoriske responsen under eksperimentell human endotoksemi (en standardisert, kontrollert og reproduserbar modell av systemisk betennelse fremkalt ved administrering av lipopolysakkarid (LPS) hos friske frivillige). Intervensjonen utviklet av Hof består av flere elementer, nemlig meditasjon, eksponering for kulde og pusteteknikker. Forsøkspersoner som ble trent i denne intervensjonen viste kraftige økninger i plasmaadrenalinnivåer, en rask økning av det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 og påfølgende svekkelse av den pro-inflammatoriske responsen (f. plasmanivåer av TNF-α, IL-6 og IL-8) under eksperimentell human endotoksemi. Denne intervensjonen kan derfor representere en behandlingsmodalitet som vil gi RA-pasienter mulighet til å utøve selvkontroll over sykdommen sin.

Basert på disse dataene er det høyst berettiget å undersøke effektiviteten av intervensjonen hos RA-pasienter. Studien beskrevet i denne protokollen er en del av et større prosjekt der etterforskerne til slutt streber etter å oversette intervensjonen til klinisk praksis for RA-pasienter. Det er imidlertid viktige problemer som må tas opp først. For eksempel vil gjennomførbarhet og sikkerhet bli betydelig forbedret hvis pasienter bare trenger å lære eller praktisere ett av de tre elementene i intervensjonen. Meditasjonselementet er sannsynligvis ikke involvert. Det var en svært liten del av treningsprogrammet og ble ikke praktisert under endotoksemi-eksperimentene. Det er heller ingen objektiv måte å måle dette elementet på, og det er ingen hypotese for en mulig mekanisme. Når det gjelder det andre elementet, eksponering for kulde, vil det spesielt være verdifullt å finne ut om dette elementet har tilleggsverdi, fordi det er svært krevende og kanskje ikke er egnet for RA-pasienter i det hele tatt. Etterforskerne forventer at det tredje elementet, pusteteknikker, er den viktigste bidragsyteren til de antiinflammatoriske effektene av intervensjonen som tidligere er observert av grunner som er skissert nedenfor.

Pusteteknikker For det første, selv om de friske frivillige ble opplært i alle tre elementene, praktiserte forsøkspersonene kun pusteteknikker under endotoksemieksperimentet. For det andre var pusteteknikkene preget av syklisk hyperventilering, som tidligere har vist seg å resultere i økte adrenalinnivåer. Forsøkspersonene praktiserte to typer pusteteknikker under endotoksemieksperimentet i vår forrige endotoksemistudie. Begge disse pusteteknikkene var preget av sykluser med hyperventilering. I en av teknikkene (hyper/hypoventilasjon) holdt forsøkspersonene pusten i opptil flere minutter etter hver hyperventilasjonsperiode, mens i den andre teknikken (styrkeventilasjon) holdt forsøkspersonene pusten i kun 10 sekunder hvor alle muskler ble strammet etter hver hyperventilasjonsperiode.

Likevel viste upubliserte data (CMO 2014-1374) effekten av disse to pusteteknikkene i fravær av kuldeeksponering (eller meditasjon) på plasmaadrenalinnivåer. Etterforskerne fant at disse var sterkt korrelert med de antiinflammatoriske effektene som tidligere ble funnet. Begge pusteteknikkene resulterte i sammenlignbare økninger i plasma adrenalinnivåer. Videre var adrenalinnivåene hos forsøkspersoner trent av Hof sammenlignbare med de som ble trent av en uavhengig trener som tidligere ikke var kjent med intervensjonen utviklet av Hof. Til slutt var adrenalinnivået hos forsøkspersoner trent i 4 dager likt de som ble trent i bare 2 timer.

Basert på disse resultatene antas det at styrkeventilasjonsteknikken er den viktigste bidragsyteren til de antiinflammatoriske effektene av intervensjonen som er observert tidligere. Effekten av kun denne pusteteknikken på den inflammatoriske responsen er imidlertid ikke undersøkt ennå. Videre kan det ikke utelukkes at eksponering for kulde har tilleggseffekter, siden det er flere måter eksponering for kulde kan bidra til betennelsesdempende effekter, som beskrevet nedenfor.

Eksponering for kulde For det første kan eksponering for kulde og den påfølgende oppvarmingen til normal kroppstemperatur påvirke den inflammatoriske responsen gjennom frigjøring av immunmodulerende fare-assosierte molekylære mønstre (DAMP-er), mer spesifikt TLR-4-ligander som varmesjokkprotein 70 (HSP-70) ). Det ble vist at HSP-70 mRNA-nivåer i isolerte hjertemyocytter økte under oppvarming etter 2,5 timer med hypotermi. Pre-inkubasjon av humane celler eksponert for 4 °C i 1, 2, 3 og 4 timer induserte dessuten syntese og akkumulering av HSP-70 ved utvinning til 37 °C. Relevansen av HSP-70 for den inflammatoriske responsen er tydelig fra en studie der HSP-70 ble vist å indusere kraftige antiinflammatoriske effekter som ligner induksjon av endotoksintoleranse i humane monocytter.

For det andre kan eksponering for kulde indusere en iskemi-reperfusjonslignende tilstand i huden og perifert vev. En studie av effekten av kryoterapi viste at lokal avkjøling av huden reduserer lokal vevsperfusjon. Kombinasjonen av vevshypoperfusjon og reperfusjon ved den reaktive vasodilatasjonen som følger etter oppvarming er en form for iskemi/reperfusjon (I/R). Styrken til I/R for å beskytte vev mot iskemisk skade er kjent som Ischemic Preconditioning (IPC). Det har potensial til å påvirke immunresponsen gjennom flere veier. For eksempel har nyere dyrearbeid vist at I/R resulterer i nedregulering av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α og IL-6 og oppregulering av anti-inflammatoriske cytokiner som IL-10. Videre har hypoksi-induserbar faktor (HIF) vist seg å være en viktig bidragsyter til den I/R-induserte IL-10-responsen.

For det tredje kan eksponering for kulde ha en potensierende effekt på adrenalinfrigjøringen som fremkalles av pusteteknikkene. I en studie av frivillige mennesker ble adrenalinnivået økt etter 2 timers sitting i et kaldt rom. Interessant nok, i en studie under akutt trening hos frivillige, var kuldeeksponering før trening assosiert med en ekstra immunstimulerende effekt. Dessuten var cytokinrespons av IL-1beta og IL-6 in ex vivo LPS-stimulert blod lavere hos erfarne issvømmere sammenlignet med uerfarne issvømmere.

Samlet kan kuldeeksponering påvirke in vivo-responsen på endotoksemi. Dette kan formidles av direkte, adrenalin-uavhengige effekter eller ved å øke adrenalinnivået fremkalt av styrkeventilasjon.

Syntese Denne studien tar sikte på å utforske effekten av to elementer av intervensjonen som opprinnelig ble utviklet av Hof, nemlig pusteteknikken for styrkeventilasjon og eksponering for kulde, på immunresponsen under human endotoksemi. Effekter av begge elementene separat så vel som i kombinasjon vil bli testet, sistnevnte for å utforske samspillet mellom elementene.

I tillegg vil det bli foretatt en vurdering av effekten av (kombinasjonen av) pusteteknikker og kuldeeksponering på smerteoppfatning. I tidligere studier opplevde trente forsøkspersoner vesentlig mindre influensalignende symptomer under endotoksemi. Dette kan skyldes svekket immunrespons hos disse forsøkspersonene, men også andre effekter indusert av pusteteknikker og/eller kuldeeksponering. For å undersøke dette brukes kvantitativ sensorisk testing (QST), en objektiv teknikk for å måle smerteterskler.

Til slutt vil ikke-invasive målinger av oksygenspenning i mitokondriene bli brukt til å vurdere mitokondriell funksjon under human endotoksemi ved å bruke Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT).

Mitokondriell dysfunksjon er et viktig element i patofysiologien til sepsis. Imidlertid er en gyldig ikke-invasiv metode for å måle mitokondriell funksjon ennå ikke tilgjengelig. I dyremodeller har PpIX-TSLT-teknikken vist seg å være en gjennomførbar teknikk for å måle endringer i mitokondriell oksygenspenning under endotoksemi. Dette har aldri blitt studert hos mennesker under endotoksemi. Videre kan eksponering for kulde og spesielt pusteteknikken også påvirke oksygenspenningen i mitokondriene, som blodgassparametere (f.eks. pCO2, syrebasebalanse etc.) svinger i stor grad under utøvelse av denne teknikken.