저온 노출 및 호흡 기법이 면역 반응에 미치는 영향 (EXPOCOL)

자가 면역 질환은 신체 조직에 대한 부적절한 염증 반응을 특징으로 합니다. 류마티스 관절염(RA)이 가장 잘 알려진 이러한 질병은 주요 의료 부담을 나타냅니다. TNF-α, IL-6 및 IL-1β와 같은 전 염증성 사이토 카인은 RA 및 기타 많은자가 면역 질환의 발병 기전에서 중심적입니다. 염증성 사이토카인 또는 그 수용체를 길항하는 생물학적 제제, 예. 항TNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, 항IL-6 수용체, IL-1 수용체 길항제는 매우 효과적인 치료법입니다. 그러나 그들은 매우 비싸고 심각한 부작용을 가질 수 있습니다. 더욱이, RA의 결과는 현재 완전히 환자의 영향 범위를 넘어선다. 따라서 RA 환자의 염증을 제한하기 위한 혁신적인 치료법이 필요합니다.

최근 'The Iceman' Wim Hof가 개발한 개입의 효과에 대한 연구에서 실험적인 인간 내독소혈증(투여에 의해 유발된 전신 염증의 표준화되고 통제되며 재현 가능한 모델) 동안 자발적으로 염증 반응을 약화시킬 수 있음이 밝혀졌습니다. 건강한 지원자의 리포다당류(LPS)). Hof가 개발한 중재는 명상, 추위 노출 및 호흡 기술과 같은 몇 가지 요소로 구성됩니다. 이 개입으로 훈련된 피험자는 혈장 아드레날린 수치의 현저한 증가, 항염증성 사이토카인 IL-10의 급속한 증가, 그리고 그에 따른 전 염증성 반응의 약화(예: 실험적 인간 내독소혈증 동안 TNF-α, IL-6 및 IL-8의 혈장 수준). 따라서 이 개입은 RA 환자가 자신의 질병에 대한 자제력을 발휘할 수 있도록 하는 치료 방식을 나타낼 수 있습니다.

이러한 데이터를 기반으로 RA 환자에 대한 개입의 효과를 조사하는 것이 매우 필요합니다. 이 프로토콜에 설명된 연구는 조사자가 궁극적으로 개입을 RA 환자를 위한 임상 실습으로 변환하기 위해 노력하는 더 큰 프로젝트의 일부입니다. 그러나 먼저 해결해야 할 중요한 문제가 있습니다. 예를 들어 환자가 개입의 세 가지 요소 중 하나만 배우거나 실행하면 실행 가능성과 안전성이 크게 향상될 것입니다. 명상 요소가 포함될 가능성이 없습니다. 그것은 훈련 프로그램의 아주 작은 부분이었고 내독소혈증 실험 중에는 실행되지 않았습니다. 또한 이 요소를 측정하는 객관적인 방법이 없으며 가능한 메커니즘에 대한 가설도 없습니다. 두 번째 요소인 추위에 대한 노출과 관련하여 이 요소가 추가 가치가 있는지 여부를 결정하는 것이 특히 가치가 있을 것인데, 이는 매우 까다롭고 RA 환자에게 전혀 적합하지 않을 수 있기 때문입니다. 연구자들은 세 번째 요소인 호흡 기술이 아래에 설명된 이유로 이전에 관찰된 개입의 항염증 효과에 주요한 기여를 할 것으로 예상합니다.

호흡 기술 첫째, 건강한 지원자가 세 가지 요소 모두에 대해 훈련을 받았지만 피험자는 내 독소 혈증 실험 중에 호흡 기술만 연습했습니다. 둘째, 호흡 기술은 이전에 아드레날린 수치를 증가시키는 것으로 나타났던 주기적인 과호흡을 특징으로 했습니다. 피험자는 이전의 내독소혈증 연구에서 내독소혈증 실험 중에 두 가지 유형의 호흡 기술을 연습했습니다. 이 두 가지 호흡 기술은 모두 과호흡의 주기를 특징으로 합니다. 기법 중 하나(과다/저환기)에서 피실험자는 각 과호흡 기간 후 최대 몇 분 동안 숨을 참았고, 다른 기법(강력 환기)에서는 피험자가 숨을 10초 동안만 참았으며 그 동안 모든 근육이 수축되었습니다. 각 과호흡 기간.

그러나 미공개 데이터(CMO 2014-1374)는 추위에 노출(또는 명상)하지 않은 상태에서 이 두 가지 호흡 기술이 혈장 아드레날린 수치에 미치는 영향을 보여주었습니다. 연구자들은 이것이 이전에 발견된 항염증 효과와 강한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 두 호흡 기술 모두 혈장 아드레날린 수치가 비슷한 수준으로 증가했습니다. 또한, Hof가 훈련한 피험자의 아드레날린 수치는 이전에 Hof가 개발한 개입에 익숙하지 않은 독립적인 트레이너가 훈련한 것과 비슷했습니다. 마지막으로, 4일 동안 훈련을 받은 피험자의 아드레날린 수치는 2시간 동안 훈련을 받은 피험자와 비슷했습니다.

이러한 결과를 바탕으로 근력 환기 기술이 이전에 관찰된 개입의 항염증 효과에 주요한 기여를 한다는 가설을 세웁니다. 그러나 염증 반응에 대한 이 호흡 기술만의 효과는 아직 조사되지 않았습니다. 또한, 아래에 설명된 바와 같이 감기에 대한 노출이 항염증 효과에 기여할 수 있는 몇 가지 방법이 있기 때문에 감기에 대한 노출이 추가적인 영향을 미칠 가능성을 배제할 수 없습니다.

추위에 대한 노출 첫째, 추위에 대한 노출과 그에 따른 정상 체온으로의 재가열은 면역 조절 위험 관련 분자 패턴(DAMP's), 특히 열충격 단백질 70(HSP-70)과 같은 TLR-4 리간드의 방출을 통해 염증 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. ). 분리된 심장 근세포에서 HSP-70 mRNA 수준이 2.5시간의 저체온 후 재가온 동안 증가한 것으로 나타났습니다. 또한, 1, 2, 3 및 4시간 동안 4°C에 노출된 인간 세포의 사전 배양은 37°C로 회복 시 HSP-70의 합성 및 축적을 유도했습니다. 염증 반응에 대한 HSP-70의 관련성은 HSP-70이 인간 단핵구에서 내독소 내성 유도와 유사한 강력한 항염증 효과를 유도하는 것으로 나타난 연구에서 분명합니다.

둘째, 추위에 노출되면 피부와 말초 조직에 허혈-재관류 유사 상태가 유발될 수 있습니다. 냉동 요법의 효과에 대한 연구에 따르면 피부의 국소 냉각이 국소 조직 관류를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 재가온 후 반응성 혈관확장 시 조직 저관류 및 재관류의 조합은 허혈/재관류(I/R)의 한 형태입니다. 허혈성 손상으로부터 조직을 보호하는 I/R의 효능은 허혈성 전조건화(IPC)로 알려져 있습니다. 여러 경로를 통해 면역 반응에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 예를 들어, 최근 동물 연구는 I/R이 TNF-α 및 IL-6과 같은 전 염증성 사이토카인의 하향 조절 및 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 상향 조절을 초래한다는 것을 보여주었습니다. 또한, 저산소증 유도 인자(HIF)는 I/R 유도 IL-10 반응의 주요 원인인 것으로 나타났습니다.

셋째, 추위에 노출되면 호흡 기술에 의해 유발되는 아드레날린 분비에 강화 효과가 있을 수 있습니다. 인간 지원자를 대상으로 한 연구에서 차가운 방에 2시간 동안 앉아 있으면 아드레날린 수치가 증가했습니다. 흥미롭게도 인간 지원자를 대상으로 한 급성 운동 중 연구에서 운동 전 추위에 노출되면 면역 자극 효과가 추가되는 것으로 나타났습니다. 또한, 생체 외 LPS 자극 혈액에서 IL-1beta 및 IL-6의 cytokineresponse는 경험이 없는 얼음 수영에 비해 경험이 풍부한 얼음 수영에서 낮았습니다.

종합하면 한랭 노출은 내독소혈증에 대한 생체 내 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 이것은 직접적인 아드레날린 독립적인 효과에 의해 매개되거나 강도 환기에 의해 유도된 아드레날린 수치를 향상시킴으로써 매개될 수 있습니다.

합성 이 연구는 Hof가 처음 개발한 개입의 두 가지 요소, 즉 강도 환기 호흡 기술과 추위에 대한 노출이 인간 내독소혈증 동안 면역 반응에 미치는 영향을 탐구하는 것을 목표로 합니다. 두 요소의 개별적 효과와 결합된 효과를 테스트할 것이며, 후자는 요소 간의 상호 작용을 탐구합니다.

또한, 통증 인식에 대한 호흡 기술(의 조합)과 추위 노출의 효과에 대한 평가가 이루어질 것입니다. 이전 연구에서 훈련된 피험자는 내독소혈증 동안 독감과 유사한 증상을 상당히 덜 경험했습니다. 이것은 이러한 대상의 감쇠된 면역 반응 때문일 수 있지만 호흡 기술 및/또는 추위 노출에 의해 유도된 다른 효과를 통해서도 발생할 수 있습니다. 이를 조사하기 위해 통증 역치를 측정하는 객관적인 기술인 정량적 감각 검사(QST)가 사용됩니다.

마지막으로, 미토콘드리아의 산소 장력에 대한 비침습적 측정은 Protoporphyrin IX-Triplet State Lifttime Technique(PpIX-TSLT)를 사용하여 인간 내독소혈증 동안 미토콘드리아 기능을 평가하는 데 사용될 것입니다.

미토콘드리아 기능 장애는 패혈증의 병리생리학에서 중요한 요소입니다. 그러나 미토콘드리아 기능을 측정하는 유효한 비침습적 방법은 아직 사용할 수 없습니다. 동물 모델에서 PpIX-TSLT 기술은 내독소혈증 동안 미토콘드리아 산소 긴장의 변화를 측정하는 실행 가능한 기술인 것으로 나타났습니다. 이것은 내독소혈증 동안 인간에서 연구된 적이 없습니다. 또한 추위에 대한 노출, 특히 호흡 기술은 미토콘드리아의 산소 분압에 영향을 미칠 수 있습니다. pCO2, 산 염기 균형 등)은 이 기술을 실행하는 동안 크게 변동합니다.