A hideg expozíció és a légzési technikák hatása az immunválaszra (EXPOCOL)

Az autoimmun betegségeket a szervezet szövetei elleni nem megfelelő gyulladásos válasz jellemzi. Ezek a betegségek, amelyek közül a rheumatoid arthritis (RA) a legismertebb, jelentős egészségügyi terhet jelentenek. A gyulladást elősegítő citokinek, mint például a TNF-α, IL-6 és IL-1β központi szerepet töltenek be az RA és sok más autoimmun betegség patogenezisében. Gyulladásos citokineket vagy receptoraikat antagonizáló biológiai anyagok, pl. az anti-TNF-α, az oldható TNF-α-receptor, az anti-IL-6 receptor és az IL-1 receptor antagonista nagyon hatékony kezelések. Ezek azonban nagyon drágák, és súlyos mellékhatásokkal járhatnak. Továbbá az RA következményei jelenleg teljesen kívül esnek a betegek befolyási körén. Ezért indokoltak olyan innovatív terápiák, amelyek célja az RA-s betegek gyulladásának korlátozása.

A közelmúltban egy, a „The Iceman” Wim Hof ​​által kidolgozott beavatkozás hatásait vizsgáló tanulmány feltárta, hogy a kísérleti humán endotoxémia során (a beadással kiváltott szisztémás gyulladás standardizált, ellenőrzött és reprodukálható modellje) lehetséges a gyulladást előidéző ​​válasz önkéntes csökkentése. lipopoliszacharid (LPS) szintje egészséges önkéntesekben). A Hof által kidolgozott beavatkozás több elemből áll, nevezetesen a meditációból, a hidegnek való kitettségből és a légzéstechnikákból. Az ebben a beavatkozásban kiképzett alanyok a plazma adrenalinszintjének jelentős növekedését, az IL-10 gyulladáscsökkentő citokin szintjének gyors növekedését, és ezt követően a gyulladást elősegítő válasz gyengülését mutatták (pl. a TNF-α, IL-6 és IL-8 plazmaszintje) kísérleti humán endotoxémia során. Ez a beavatkozás tehát egy olyan kezelési módot jelenthet, amely képessé tenné az RA-s betegeket arra, hogy önkontrollt gyakoroljanak betegségük felett.

Ezen adatok alapján nagyon indokolt a beavatkozás hatékonyságának vizsgálata RA-s betegeknél. Az ebben a protokollban leírt tanulmány egy nagyobb projekt része, amelyben a kutatók végül arra törekszenek, hogy a beavatkozást az RA-s betegek klinikai gyakorlatába ültessék át. Vannak azonban fontos kérdések, amelyeket először meg kell oldani. Például a megvalósíthatóság és a biztonság jelentősen javulna, ha a betegeknek csak a beavatkozás három elemének egyikét kellene megtanulniuk vagy gyakorolniuk. A meditációs elem valószínűleg nem lesz érintett. Ez a képzési program nagyon kis része volt, és nem gyakorolták az endotoxémiás kísérletek során. Ezenkívül nincs objektív módszer ennek az elemnek a mérésére, és nincs hipotézis egy lehetséges mechanizmusra vonatkozóan. A második elemet, a hidegnek való kitettséget illetően különösen érdemes lenne megvizsgálni, hogy ennek az elemnek van-e többletértéke, mert nagyon igényes, és esetleg egyáltalán nem alkalmas RA betegek számára. A kutatók arra számítanak, hogy a harmadik elem, a légzéstechnikák, az alábbiakban vázolt okok miatt a legnagyobb mértékben hozzájárulnak a beavatkozás korábban megfigyelt gyulladáscsökkentő hatásához.

Légzési technikák Először is, bár az egészséges önkénteseket mindhárom elemre kiképezték, az alanyok csak az endotoxémiás kísérlet során gyakorolták a légzési technikákat. Másodszor, a légzési technikákat ciklikus hiperventiláció jellemezte, amelyről korábban kimutatták, hogy megnövekedett adrenalinszintet eredményez. Korábbi endotoxémiás vizsgálatunk során az alanyok kétféle légzési technikát gyakoroltak az endotoxémiás kísérlet során. Mindkét légzési technikát hiperventilációs ciklusok jellemezték. Az egyik technikánál (hiper-/hipoventiláció) az alanyok minden egyes hiperventilációs periódus után néhány percig visszatartották a lélegzetüket, míg a másik technikánál (erős lélegeztetés) az alanyok mindössze 10 másodpercig tartották vissza a lélegzetüket, amely alatt minden izom megfeszült. minden hiperventilációs periódusban.

Még nem publikált adatok (CMO 2014-1374) azt mutatták, hogy ez a két légzési technika hideg expozíció (vagy meditáció) hiányában milyen hatással van a plazma adrenalinszintjére. A kutatók azt találták, hogy ezek erősen korrelálnak a korábban megállapított gyulladáscsökkentő hatásokkal. Mindkét légzéstechnika a plazma adrenalinszintjének összehasonlítható növekedését eredményezte. Ezenkívül a Hof által kiképzett alanyok adrenalinszintje hasonló volt azokhoz, amelyeket egy független tréner képezett, aki korábban nem ismerte a Hof által kidolgozott beavatkozást. Végül a 4 napig edzett alanyok adrenalinszintje hasonló volt azokhoz, akiket csak 2 órán keresztül edzettek.

Ezen eredmények alapján feltételezhető, hogy a korábban megfigyelt beavatkozás gyulladáscsökkentő hatásához az erős lélegeztetési technika a fő tényező. Ennek a légzési technikának a gyulladásos reakcióra gyakorolt ​​hatásait azonban még nem vizsgálták. Továbbá nem zárható ki, hogy a hidegnek vannak további hatásai is, mivel a hidegnek való kitettség többféleképpen is hozzájárulhat a gyulladáscsökkentő hatásokhoz, amint azt alább ismertetjük.

Hidegnek való kitettség Először is, a hidegnek való kitettség és az azt követő normál testhőmérsékletre való felmelegedés befolyásolhatja a gyulladásos választ az immunmodulációs veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (DAMP), pontosabban a TLR-4 ligandumok, például a hősokk-fehérje 70 (HSP-70) felszabadulásával. ). Kimutatták, hogy a HSP-70 mRNS szintje az izolált szívizomsejtekben megemelkedett a 2,5 órás hipotermia utáni újramelegítés során. Ezenkívül a humán sejtek 4 °C-nak 1, 2, 3 és 4 órán át tartó előinkubálása a HSP-70 szintézisét és felhalmozódását indukálta, miután 37 °C-ra visszaállt. A HSP-70 jelentősége a gyulladásos válasz szempontjából nyilvánvaló egy olyan vizsgálatból, amelyben kimutatták, hogy a HSP-70 erős gyulladáscsökkentő hatást vált ki, amely az endotoxin tolerancia indukciójához hasonlít humán monocitákban.

Másodszor, a hidegnek való kitettség ischaemia-reperfúzióhoz hasonló állapotot idézhet elő a bőrben és a perifériás szövetekben. A krioterápia hatásait vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy a bőr helyi hűtése csökkenti a helyi szöveti perfúziót. A szöveti hipoperfúzió és a reperfúzió kombinációja az újramelegítés utáni reaktív értágulat hatására az ischaemia/reperfúzió (I/R) egyik formája. Az I/R szövetek ischaemiás károsodással szembeni védőképessége ischaemiás előkondicionálás (IPC) néven ismert. Számos úton képes befolyásolni az immunválaszt. Például a közelmúltban végzett állatkísérletek kimutatták, hogy az I/R a gyulladást előidéző ​​citokinek, például a TNF-α és az IL-6, valamint a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10 felszabályozását eredményezi. Ezenkívül kimutatták, hogy a hipoxia-indukálható faktor (HIF) az I/R által kiváltott IL-10 válasz fő tényezője.

Harmadszor, a hidegnek való kitettség fokozhatja a légzési technikák által kiváltott adrenalin felszabadulását. Egy önkénteseken végzett vizsgálatban az adrenalinszint megemelkedett 2 órás hideg szobában ülve. Érdekes módon, egy önkéntes önkénteseken végzett akut testmozgás során végzett vizsgálatban az edzés előtti hideg expozíció további immunstimuláló hatással járt. Ezenkívül az IL-1béta és IL-6 citokinereszponzora az ex vivo LPS-stimulált vérben alacsonyabb volt tapasztalt jégúszókban, mint tapasztalatlan jégúszókban.

Összességében a hideg expozíció befolyásolhatja az endotoxémiára adott in vivo választ. Ezt közvetíthetik közvetlen, adrenalinfüggetlen hatások vagy az erős lélegeztetés által kiváltott adrenalinszint-emelkedés.

Szintézis Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy feltárja a Hof által eredetileg kidolgozott beavatkozás két elemének, nevezetesen az erős lélegeztetési technikának és a hidegnek való kitettségnek az immunválaszra gyakorolt ​​hatását a humán endotoxémia során. Mindkét elem hatását külön-külön és kombinációban is teszteljük, az utóbbit az elemek közötti kölcsönhatás feltárása érdekében.

Ezenkívül értékelni fogják a légzési technikák (kombinációjának) és a hideg expozíciónak a fájdalomérzékelésre gyakorolt ​​hatását. A korábbi vizsgálatokban a képzett alanyok lényegesen kevésbé tapasztaltak influenzaszerű tüneteket az endotoxémia során. Ennek oka lehet ezeknél az alanyoknál a legyengült immunválasz, de a légzéstechnika és/vagy a hideg expozíció által kiváltott egyéb hatások is. Ennek vizsgálatára kvantitatív szenzoros tesztelést (QST) alkalmaznak, amely egy objektív technika a fájdalomküszöb mérésére.

Végül a mitokondriumok oxigénfeszültségének non-invazív mérését fogják használni a mitokondriális funkció értékelésére a humán endotoxémia során a Protoporphyrin IX-Triplet State Liftime Technique (PpIX-TSLT) alkalmazásával.

A mitokondriális diszfunkció fontos eleme a szepszis patofiziológiájának. Azonban még nem áll rendelkezésre érvényes, nem invazív módszer a mitokondriális funkció mérésére. Állatmodellekben a PpIX-TSLT technika megvalósítható módszernek bizonyult a mitokondriális oxigénfeszültség változásainak mérésére az endotoxémia során. Ezt soha nem vizsgálták embereken endotoxémia során. Továbbá a hidegnek való kitettség és különösen a légzéstechnika befolyásolhatja a mitokondriumok oxigénfeszültségét, valamint a vérgáz paramétereit (pl. pCO2, sav-bázis egyensúly stb.) nagymértékben ingadoznak a technika gyakorlása során.